浙江
瘧疾是由瘧原蟲引起、通過雌性按蚊叮咬傳播的致命傳染病。傳統上，蚊子在吸食感染者血液時，不僅會攝入瘧原蟲的配子體（負責蚊蟲階段傳播的蟲體形態），也會一并吸走宿主血液中的各種成分。過去的研究主要關注宿主抗體如何阻斷傳播，但一個關鍵問題被長期忽視：瘧疾感染后，患者外周血中大量擴增的免疫細胞，在被蚊子吸入中腸后，究竟會對瘧原蟲的傳播產生怎樣的影響？特別是蚊子中腸內本身就定居著大量能夠直接殺死瘧原蟲的“有益菌”，這些免疫細胞是否會干擾這些天然“衛兵”的功能，從而意外地“幫助”了瘧原蟲？
近日，《自然·通訊》（Nature Communications）雜志發表了陸軍軍醫大學（原第三軍醫大學）病原生物學系徐文岳教授團隊完成的一項題為《宿主巨噬細胞/單核細胞通過SR-A介導的吞噬作用調節蚊子菌群從而促進瘧疾傳播》的研究。該研究揭示了一種全新的瘧原蟲免疫逃逸和傳播促進機制，并據此提出了一個顯著提升現有傳播阻斷疫苗效果的新方案。
研究團隊首先在小鼠模型中發現，感染瘧原蟲后，小鼠外周血中的巨噬細胞和單核細胞數量會顯著增加。當蚊子吸食這些感染小鼠的血液時，這些免疫細胞會與瘧原蟲一同進入蚊子中腸。通過特異性清除小鼠體內的不同免疫細胞，研究人員驚奇地發現，清除中性粒細胞或NK/NKT細胞對瘧原蟲在蚊子體內的發育毫無影響，而一旦清除巨噬細胞和單核細胞，蚊子中腸內的瘧原蟲卵囊數量竟大幅減少，甚至完全無法發育出具有傳染性的子孢子。類似的結果也在人源單核細胞與惡性瘧原蟲的實驗中得到了驗證。這表明，這些看似保衛宿主的免疫細胞，實際上在蚊子體內扮演了瘧原蟲“幫兇”的角色。
進一步探索其背后的機制，研究團隊發現，巨噬細胞和單核細胞促進傳播的關鍵并非直接作用于瘧原蟲，而是針對蚊子中腸內的微生物菌群。分析顯示，當蚊子吸食了清除巨噬/單核細胞后的小鼠血液，其中腸內幾種具有顯著“傳播阻斷”活性的細菌——如伊麗莎白菌、宋內志賀菌和產酸克雷伯菌——的數量會大幅上升。通過進一步的細菌回補實驗證實，正是這些細菌的增多抑制了瘧原蟲的發育。那么，巨噬細胞和單核細胞是如何減少這些有益菌的呢？實驗證明，這些免疫細胞在進入蚊子中腸后的很短時間內，就能通過其表面的“清道夫受體A”（SR-A）以非調理素吞噬的方式，主動吞噬并清除了上述具有抗瘧作用的細菌，從而為瘧原蟲掃清了發育道路上的主要障礙。
基于上述發現，團隊設計了一項巧妙的干預策略。目前，針對瘧原蟲表面蛋白Pfs25的抗體是最重要的傳播阻斷疫苗之一，但其效果常無法達到100%阻斷。研究人員設想，如果能在使用抗Pfs25抗體的同時，抑制巨噬/單核細胞的“幫兇”功能，是否能讓阻斷效果更上一層樓？結果令人振奮：在感染了轉基因瘧原蟲的小鼠中，單獨使用抗Pfs25抗體僅能部分降低傳播；單獨清除巨噬/單核細胞或中和SR-A受體，也僅能部分阻斷；而當將抗Pfs25抗體與清除巨噬/單核細胞或抗SR-A抗體聯合使用時，實現了對瘧原蟲傳播的完全阻斷——所有實驗蚊子的中腸內均未發現任何卵囊。該研究不僅揭示了瘧原蟲利用宿主免疫細胞為自己“清場”的狡猾策略，更為開發下一代高效瘧疾傳播阻斷方法開辟了新道路，即通過靶向宿主的SR-A分子來保護蚊子中腸內的天然“有益菌”，從而助力抗Pfs25抗體實現“清零”傳播的目標。
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