T細胞耗竭是實體瘤免疫治療面臨的核心障礙之一。腫瘤微環境中，CD8+ T細胞在持續抗原刺激下逐漸喪失效應功能，高表達包括LAG3在內的多個抑制性受體，導致免疫檢查點阻斷療法響應率受限。盡管抗PD-1/抗LAG3聯合療法已在部分腫瘤中取得臨床突破，但仍有大量患者因T細胞耗竭狀態不可逆或代償性抑制通路激活而產生耐藥。如何精準激活耗竭T細胞、逆轉其功能障礙，是該領域長期未解的關鍵科學問題。

近日，昌平實驗室傅陽心教授和任振華研究員團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發表題為Targeting tumor-specific T cells with LAG3-directed interleukin-2 prevents T-cell exhaustion and reinvigorates antitumor immunity的研究論文。該研究設計了一種靶向LAG3的低親和力IL-2融合蛋白（LAG3-LaIL2），能夠將IL-2信號精準遞送至腫瘤內LAG3+CD8+T細胞，在恢復其效應功能的同時阻止終末耗竭分化，并在多種腫瘤模型中實現了顯著的抗腫瘤效果，且未引起系統性毒性。LAG3-LaIL2不僅能夠控制原發灶腫瘤，也能夠控制遠端腫瘤和防止腫瘤復發。

首先，研究團隊首先在MC38結腸癌模型中分析了腫瘤特異性CD8+ T細胞的空間分布。結果顯示，絕大多數腫瘤特異性CD8+ T細胞富集于腫瘤微環境，且高表達LAG3。隨著腫瘤進展，LAG3+CD8+ T細胞中IL-2受體亞基（CD25、CD122）及STAT5a的表達顯著下調，提示其IL-2信號通路存在嚴重缺陷。這一發現提出了一個關鍵問題：外源性補充IL-2是否能夠逆轉LAG3+耗竭T細胞的功能障礙？然而，傳統IL-2治療面臨兩大瓶頸：一方面，IL-2優先擴增Treg，反而抑制抗腫瘤免疫；另一方面，高劑量IL-2可誘發嚴重系統毒性。因此，如何實現IL-2向腫瘤內耗竭CD8+ T細胞的精準遞送成為關鍵問題。

接著，研究團隊構建了LAG3-LaIL2融合蛋白。其中，LaIL2對IL-2Rα和IL-2Rβ的親和力顯著降低，從而減少對Treg和外圍CD8+ T的非特異性激活。實驗表明，LAG3-LaIL2優先結合腫瘤內的LAG3+CD8+ T細胞，對外周LAG3陰性CD8+ T細胞及Treg幾乎無結合。這種“順式遞送”機制使LAG3阻斷與IL-2信號激活在同一細胞內協同發揮作用。

為闡明LAG3-LaIL2的作用機制，研究團隊對治療后腫瘤浸潤CD3+ T細胞進行單細胞轉錄組測序，鑒定出前耗竭（Tex-pre）、中間效應耗竭（Tex-int）和終末耗竭（Tex-term）三個CD8+ T細胞亞群。LAG3-lnFc-LaIL2單藥治療顯著擴增Tex-pre和Tex-int群體，同時減少Tex-term比例，促進Tex-pre向Tex-int轉化并阻斷終末分化。機制上，LAG3-LaIL2恢復IL2R-JAK3-STAT5信號軸活性，上調CD122表達形成正向反饋環路，并降低TOX高表達細胞比例，從而逆轉T細胞耗竭、增強腫瘤特異性CD8+ T細胞的殺傷功能。

體內模型顯示，LAG3-InFc-LaIL2在MC38結直腸癌、CT26腸癌及B16F10黑色素瘤三種實體瘤模型中均表現出顯著的抗腫瘤活性，且外周毒性較低。尤為關鍵的是，在人外周血單個核細胞（PBMC）重建的NSG人源化胰腺癌（CFPAC1）模型中，LAG3-InFc-LaIL2可實現人源胰腺腫瘤的完全清除，充分驗證了其在人源免疫系統中的臨床轉化潛力。細胞清除實驗進一步明確，該藥物的抗腫瘤療效嚴格依賴于腫瘤內CD8? T細胞，而NK細胞及CD4? Th細胞并非必需效應細胞；同時，靶細胞表面LAG3分子的表達是藥物發揮生物學效應的先決條件。

此外，LAG3-LaIL2治療原發灶腫瘤可產生遠隔效應；外周血中檢測到腫瘤特異性CD8+ T細胞，提示其從原發灶脫離、進入循環系統并歸巢至遠端腫瘤。此外，治療后引流淋巴結中腫瘤特異性CD8+ T細胞顯著富集，呈現CD44+CD62L-的效應記憶表型，并同時表達顆粒酶A（GZMA）與CD122，可阻止腫瘤復發，證實其已建立持久的免疫記憶。

綜上，該研究利用單細胞組學解析了LAG3-LaIL2重塑CD8+ T細胞耗竭分化軌跡的分子機制，并在多種實體瘤及人源化模型中驗證了其廣譜抗腫瘤活性與低毒性。研究明確了CD8+ T細胞依賴性與LAG3靶向特異性的核心作用，揭示了局部免疫激活驅動系統性應答及免疫記憶建立的關鍵路徑。該工作為克服T細胞耗竭導致的免疫治療耐藥提供了精準干預新策略，并為免疫檢查點靶向的細胞因子工程化設計奠定了重要基礎，具有重要的轉化意義。

本文的通訊作者是昌平實驗室、北京大學腫瘤醫院任振華研究員和清華大學、昌平實驗室傅陽心教授。昌平實驗室博士后于曉虹、廖慧萍博士為論文的共同第一作者。該工作得到實驗室其他成員和合作團隊的大力支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02667-8

制版人：十一

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