TDP-43 病理改變是肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS，俗稱漸凍癥）和額顳葉癡呆（FTD）的核心標志性特征，會導(dǎo)致神經(jīng)元喪失功能并最終退行性病變。多年來，研究人員已經(jīng)知道，在幾乎所有的 ALS 病和大約一半的 FTD 病例中，TDP-43 都會從神經(jīng)元的細胞核中消失。近年來，研究表明 TDP-43 能夠抑制被稱為“隱蔽剪接”（cryptic splicing）的異常 RNA 加工事件，這引發(fā)了人們對兩個關(guān)鍵靶點——STMN2 和 UNC13A 的強烈關(guān)注。這些發(fā)現(xiàn)推動了基于 RNA 的療法的發(fā)展，并將隱蔽剪接確立為極具前景的疾病生物標志物和治療靶點來源。然而，一個重要的問題仍然存在：STMN2 和 UNC13A 是唯二導(dǎo)致疾病發(fā)病機制的隱蔽剪接靶點嗎？

2026年6月3日，斯坦福大學(xué)Aaron Gitler教授團隊在線發(fā)表于Science Translational Medicine的一項研究Cryptic splicing in synaptic and membrane excitability genes links TDP-43 loss to neuronal dysfunction（《突觸功能和膜興奮性相關(guān)基因中的隱匿剪接將TDP-43缺失與神經(jīng)元功能障礙聯(lián)系起來》），大大拓展了這一研究領(lǐng)域。研究團隊發(fā)現(xiàn)了一組新的隱匿剪接靶基因，這些基因?qū)S持神經(jīng)元活動至關(guān)重要，并直接導(dǎo)致了TDP-43缺失引起的神經(jīng)元功能障礙。

此前的研究已經(jīng)在ALS和FTD患者腦組織中發(fā)現(xiàn)了大量隱匿剪接事件。此次研究利用人類干細胞分化的神經(jīng)元，驗證了10個由TDP-43缺失直接引起的新的隱匿剪接事件。其中包括多個與突觸通訊和膜興奮性密切相關(guān)的重要基因，如KALRN、RAP1GAP、SYT7和KCNQ2。當TDP-43從細胞核中丟失后，這些基因會發(fā)生隱匿剪接，從而導(dǎo)致基因表達水平下降。更重要的是，研究人員在FTD患者的死后腦組織中也檢測到了相同的隱匿剪接事件，并發(fā)現(xiàn)這些異常幾乎只出現(xiàn)在存在TDP-43病理改變的神經(jīng)元中。

鑒于這些基因在神經(jīng)元通訊中的關(guān)鍵作用，研究團隊進一步評估了它們對神經(jīng)元功能的影響。通過在誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）分化的神經(jīng)元中進行多電極陣列（MEA）記錄，研究人員發(fā)現(xiàn)，TDP-43缺失會顯著損害神經(jīng)元放電、膜興奮性以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動。值得注意的是，單獨降低這些隱匿剪接靶基因的表達，同樣會產(chǎn)生類似的功能缺陷。這一結(jié)果表明，這些基因的異常本身就足以導(dǎo)致神經(jīng)元功能受損。

除了發(fā)現(xiàn)新的隱匿剪接靶點之外，這項研究還提供了重要證據(jù)，證明這些RNA加工異常并不僅僅是疾病過程中的副產(chǎn)物，而是真正驅(qū)動神經(jīng)元功能障礙的致病機制。為了驗證這一點，研究人員設(shè)計了能夠特異性阻斷隱匿剪接事件的反義寡核苷酸（ASO）。結(jié)果顯示，糾正單個隱匿剪接缺陷能夠部分恢復(fù)神經(jīng)元功能；而同時糾正多個隱匿剪接事件時，即使TDP-43仍然缺失，神經(jīng)元功能也幾乎恢復(fù)到了正常水平。

這些發(fā)現(xiàn)表明，TDP-43病理并非通過影響某一個下游靶點而損害神經(jīng)元。相反，TDP-43缺失會引發(fā)一系列隱匿剪接事件，影響多個共同調(diào)控膜興奮性和突觸傳遞的關(guān)鍵基因。這些異常協(xié)同作用，最終導(dǎo)致神經(jīng)元通訊網(wǎng)絡(luò)失調(diào)，并成為神經(jīng)元功能下降的主要驅(qū)動因素。

該研究還具有重要的治療意義。目前，針對ALS和FTD的RNA療法大多聚焦于糾正單個隱匿剪接事件，例如STMN2或UNC13A相關(guān)異常。而這項研究表明，與僅針對單一靶點相比，同時糾正多個TDP-43依賴性隱匿剪接缺陷能夠獲得更顯著的功能恢復(fù)效果。這提示未來的治療策略或許需要采用“組合療法”，同時恢復(fù)多個受到TDP-43病理影響的關(guān)鍵神經(jīng)元功能通路。

通過發(fā)現(xiàn)新的TDP-43調(diào)控隱匿剪接靶點，并證明糾正這些異常能夠恢復(fù)神經(jīng)元功能，這項研究建立了TDP-43病理與神經(jīng)元功能障礙之間的直接機制聯(lián)系。更廣泛地說，它推動了研究領(lǐng)域?qū)﹄[匿剪接的認識轉(zhuǎn)變——隱匿剪接不再被視為少數(shù)孤立的RNA異常事件，而是一個由多個相互關(guān)聯(lián)的致病機制組成的網(wǎng)絡(luò)，而這一網(wǎng)絡(luò)有望通過RNA療法實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。這項工作為開發(fā)下一代ALS和FTD治療策略提供了重要依據(jù)，即通過同時糾正多個隱匿剪接靶點來恢復(fù)神經(jīng)元功能。

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aeb8517

制版人： 十一

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