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一線肺癌IO+ADC的競(jìng)爭(zhēng)格局正在發(fā)生驚天變化。

6月8日，默沙東和吉利德共同宣布提前終止一項(xiàng) Trop2 ADC產(chǎn)品Trodelvy與默沙東K藥聯(lián)合用藥的 三期 研究 KEYNOTE-D46/EVOKE-03，該研究是一項(xiàng)針對(duì) 轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌初治患者（PD-L1 TPS≥50%），對(duì)照組為K藥單藥（早前這一試驗(yàn) 預(yù)計(jì)主要完成日期為2027年1月 ）。

本次終止是 外部數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)（eDMC）對(duì)無進(jìn)展生存期（PFS）最終分析和總體生存期（OS）中期分析數(shù)據(jù)的審查后提出的建議：PFS改善有趨勢(shì)但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，實(shí)現(xiàn)達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的OS可能性也不大。以及提到兩者聯(lián)用未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)，可以明確是療效不足。

值得注意的是，科倫博泰針對(duì) 一線PD-L1陽(yáng)性（TPS ≥1%）NSCLC的 OptiTROP-Lung05研究（中國(guó)研究）剛剛?cè)〉弥卮蟪晒Γ?Sac-TMT+K藥聯(lián)合組相較于K藥單藥組，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了?65%?（HR=0.35），雖然mPFS未成熟，但顯著超越KEYNOTE-189研究的10.9個(gè)月。

在默沙東的IO+ADC未來矩陣宇宙中，科倫博泰的 Sac-TMT份量正在變得越來越重。

01

Trodelvy成了 Sac-TMT的背景板

至此，吉利德 Trodelvy 在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的兩項(xiàng)三期探索均以失敗告終。在這次提前終止的EVOKE-03研究更早之前， Trodelvy在二線NSCLC適應(yīng)癥中對(duì)比多西他賽的 EVOKE-01研究 同樣沒能逃過失敗。

梳理 EVOKE-01研究失敗的核心原因，或許能夠窺見 EVOKE-03研究失敗的一些端倪：

1） EVOKE-01研究預(yù)設(shè) HR約0.75的獲益，實(shí)際觀測(cè)這一數(shù)值為0.84，而隨著隨訪延長(zhǎng)進(jìn)一步惡化到0.89，這意味著 Trodelvy組能帶來短暫的療效效應(yīng)但不能帶來生存期獲益，可能也與藥物毒性有關(guān)；

2）在亞組分析中， IO應(yīng)答者亞組的HR為1.09，而IO非應(yīng)答者亞組的HR為0.75 ，IO應(yīng)答者亞組反向稀釋了整體HR；

3） Trodelvy組 13.7%的ORR低于化療的18.1%，mPFS同樣以4.1個(gè)月vs3.9個(gè)月近乎無差異，結(jié)合 嚴(yán)重中性粒減少（≥3級(jí)約50%）和腹瀉的副作用 （≥3級(jí)約10%） ，可能提示 Trodelvy不穩(wěn)定的Linker過早釋放導(dǎo)致藥物腫瘤暴露量低（同時(shí)迫使患者減量停藥），并且毒素 SN-38對(duì) NSCLC的固有敏感性不如在TNBC和UC，導(dǎo)致療效有限；

從EVOKE-01研究可以預(yù)計(jì)EVOKE-03研究失敗的主因，由于EVOKE-03研究設(shè)計(jì)針對(duì)一線PD-L1 TPS≥50%的NSCLC患者，EVOKE-01研究IO應(yīng)答者亞組起到“HR反向作用”，而K藥在這一人群又極強(qiáng)，Trodelvy聯(lián)合組帶來的獲益空間估計(jì)極小；另外，Trodelvy的較窄劑量窗帶來的安全性風(fēng)險(xiǎn)也可能拖了聯(lián)合組的后腿。

科倫博泰的 Sac-TMT在臨床設(shè)計(jì)和分子本身的處理上都顯得十分“聰明”。

Sac-TMT在設(shè)計(jì)層面對(duì)比Trodelvy更提效的差異是在Linker層面做到更好的體內(nèi)穩(wěn)定性，導(dǎo)致游離payload血漿濃度低，以至于毒性譜改善&腫瘤內(nèi)富集更多；另外Payload也是一大差異化，SN-38是相對(duì)“溫和”的 Topo I 抑制劑，Sac-TMT采用的KL610023（貝洛替康衍生物，Topo I 抑制劑）效力更強(qiáng)，且半衰期更長(zhǎng)。

這一設(shè)計(jì)差異從毒性圖譜可看出， Sac-TMT的血液毒性和腹瀉發(fā)生率很低，主要是on-target毒性，管理難度更小。

Sac-TMT 剛剛獲得成功的OptiTROP-Lung05研究，針對(duì)的是 一線PD-L1陽(yáng)性（TPS ≥1%）NSCLC 人群，“聰明”的覆蓋了 PD-L1 低/中表達(dá)人群（K藥單藥在這部分療效有限，有明顯的改善空間），采用 Sac-TMT這樣 效力更強(qiáng)、毒性更可控的ADC做組合，實(shí)際上是在K藥的薄弱地帶發(fā)力。

從 OptiTROP-Lung05研究上看也反饋了這一觀點(diǎn)，研究 入組的 TPS 1-49%和TPS ≥50%是四六 開，而據(jù)BICR評(píng)估亞組PFS對(duì)比， TPS 1-49%的亞組HR更出色（下圖）。

02

默沙東一線NSCLC，還有I-Dxd？

默沙東合作以及布局臨床聯(lián)用的ADC并不在少數(shù)，為什么說 Sac-TMT份量越來越重？

除了和科倫博泰合作的 Sac-TMT外 ，2023年 默沙東和第一三共有一個(gè)220億美元總包的大單，涵蓋 HER3-DXd、I-DXd和R-DXd，如今這三款A(yù)DC進(jìn)展如何？

其中進(jìn)展最快的是 HER3-DXd，并且 在NSCLC賽道開了一項(xiàng)三期研究HERTHENA-Lung02，主攻奧希替尼耐藥后EGFR突變型NSC LC的后線治療（單藥對(duì)照 鉑類化療 ），這一研究 PFS達(dá)到主要終點(diǎn)，但出現(xiàn) 2例5級(jí)ILD事件，并且 2025年5月BLA已主動(dòng)撤回，明顯感覺經(jīng)此一役，后續(xù)默沙東對(duì) HER3-DXd開發(fā)力度似乎沒有之前那么強(qiáng)。

I-DXd的開發(fā)，默沙東將適應(yīng)癥探索集中在小細(xì)胞肺癌（IDeate-Lung02：經(jīng)治廣泛期SCLC vs 化療）和前列腺癌（IDeate-Prostate01），目前I-DXd在NSCLC領(lǐng)域僅有早期探索數(shù)據(jù)；而R-DXd主要開發(fā)方向是卵巢癌。

在聯(lián)合開發(fā)領(lǐng)域，默沙東K藥聯(lián)用第一三共Her2 ADC產(chǎn)品T-Dxd備受關(guān)注，兩者正在進(jìn)行針對(duì)Her2過表達(dá)（IHC 2+/3+）、PD-L1 TPS <50%的 一線 非鱗狀NSCLC的DESTINY-Lung06研究，還有一項(xiàng)針對(duì) PD-L1 TPS ≥50% TROPION-Lung08研究。但可惜的是，這兩項(xiàng)試驗(yàn)的主角是 第一三共/阿斯利康的 T-Dxd，而主導(dǎo)方也是第一三共/阿斯利康， 默沙東顯然不會(huì)把寶壓在不是自己矩陣內(nèi)的產(chǎn)品。

所以在NSCLC的重?fù)?dān)基本上全部壓在了 Sac-TMT這里，目前默沙東圍繞一線NSCLC開展了“K藥+ Sac-TMT”的兩項(xiàng)三期臨床， 一項(xiàng)是TroFuse-007（MK-2870-007），針對(duì)PD-L1 TPS ≥50%的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者，預(yù)估主要完成日期在2028年1月；另一項(xiàng)是 TroFuse-023（MK-2870-023），針對(duì) 轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者的維持治療（覆蓋所有PD-L1表達(dá)水平）。

可以看到，默沙東這兩項(xiàng)大三期基本上都是一線NSCLC大適應(yīng)癥疾病類型，并且從 DESTINY-Lung06研究看并沒有采用中國(guó)研究的 PD-L1 TPS ≥1%的分組（采取了偏弱的對(duì)照，很難支持全球設(shè)計(jì)），除了對(duì)兩款藥物聯(lián)合的信心之外，可能還謀求加強(qiáng)鞏固K藥這個(gè)最穩(wěn)固人群分類的優(yōu)勢(shì)，以應(yīng)對(duì)未來的專利懸崖。

結(jié)語(yǔ)： 很多人沒有意識(shí)到，默沙東/吉利德 KEYNOTE-D46/EVOKE-03研究的失敗，其實(shí)正在深刻影響一線NSCLC未來的競(jìng)爭(zhēng)格局；無論未來T-Dxd全球三期的結(jié)果如何，我想都不會(huì)影響 默沙東全力推進(jìn)“K藥+ Sac-TMT ”的決心，因?yàn)槟[瘤一哥K藥的專利懸崖在慢慢靠近。

這次，科倫博泰的 Sac-TMT真的贏麻了。

風(fēng)險(xiǎn)提示： 本文僅基于公開信息討論相關(guān)行業(yè)及公司經(jīng)營(yíng)情況，不構(gòu)成任何投資建議，也不作為買賣決策的依據(jù)。股票投資需綜合考慮公司基本面、估值水平、管理層能力及市場(chǎng)環(huán)境等多重因素。文中觀點(diǎn)存在時(shí)效性與認(rèn)知局限，請(qǐng)投資者獨(dú)立判斷、審慎決策并自行承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)。

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