裂解性程序性死亡（Lytic programmed cell death,Lytic PCD）如壞死性凋亡、焦亡等 ， 在組織損傷修復中的作用具有雙面性。其一方面會導致細胞崩解死亡，釋放出大量損傷相關分子模式（Damage-associated molecular patterns，DAMPs）加劇炎癥，阻礙組織修復【1】。另一方面，GSDMD與MLKL形成的膜孔洞可作為多種促修復因子的釋放通道，加速組織修復【2-4】。受限于死亡進程不可逆的傳統觀點，當前主流的干預Lytic PCD策略聚焦于通過小分子抑制劑阻斷死亡程序的啟動。然而，這種干預策略存在脫靶效應與抑制促修復因子釋放的缺陷【5】。

近期研究發現， Lytic PCD的進程并非嚴格單向，在死亡程序啟動與細胞終末死亡之間存在一個過渡性的瀕死階段（agonal stage）， 當細胞的膜修復能力超過死亡執行蛋白的膜打孔能力時 ， 該階段的細胞存在逆轉死亡、實現復蘇（resuscitation）的可能性【6,7】。然而，目前瀕死細胞的生物學特征、 可有效增強瀕死細胞膜修復能力的策略、 以及復蘇細胞在組織修復中的潛在作用，尚未得到系統闡明。

近日，浙江大學林賢豐、陳鵬飛、范順武團隊 在Nature Communications上發表研究成果，題為：Agonal cell resuscitation strategy to promote tissue repair。在本研究中，作者發現瀕死細胞會主動攝取大量的細胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs）以增強自身的膜修復能力。通過人工制備 的 仿EVs的納米 血小板囊泡（ nano-platelet vesicles , NPVs ）增強膜修復能力后，瀕死細胞成功復蘇，且復蘇后的細胞會分泌前列腺素E2（PGE2）與N1-乙酰亞精胺（ N1-AcSPD ）等促修復代謝物來促進小鼠組織損傷（ 糖尿病創面、缺血皮瓣和脊髓損傷 ）修復。

研究團隊 以壞死性凋亡這一典型的Lytic PCD作為研究對象開展系列實驗。 團隊 首先 明確了壞死性凋亡進程中確實存在瀕死階段，該階段的細胞因pMLKL的膜打孔效應，會出現磷脂酰絲氨酸（PS）外翻，但仍保留膜完整性，因而具有膜聯蛋白 Ⅴ 陽性、膜不通透性核酸染料陰性的染色特征。基于該染色特征，研究人員通過 流式細胞熒光分選技術分離并獲取瀕死細胞。 隨后， 利用轉錄組測序 、流式細胞術等系列實驗 ， 研究人員 發現瀕死細胞攝 取 EVs的能力顯著強于正常細胞。

pMLKL攻擊細胞膜，使細胞膜完整性被嚴重破壞是壞死性凋亡引起細胞死亡的核心原因。研究人員推測，瀕死細胞主動耗能攝取大量的EVs，可能是細胞的一種自救行為。EVs可能會增強瀕死細胞的膜修復能力，進而拮抗壞死性凋亡的進展。為驗證該假設，研究人員 評估 了 多種不同類型的天然來源EVs與人工制備的NPVs對細胞膜修復能力的影響，結果提示多種EVs均可增強瀕死細胞的膜修復能力，其中NPVs的膜修復效能顯著優于各類天然來源EVs。研究人員利用全內反射熒光顯微鏡、免疫電鏡等技術，解析NPVs介導細胞膜修復的動態過程與機制，發現pMLKL可破壞內體/溶酶體膜的完整性，使被攝取的NPVs逃離內體/溶酶體系統，進而 NPVs 通過SNARE復合體與細胞膜融合，修復受損的細胞膜。 相應地，研究人員發現NPVs膜表面囊泡-SNARE（v-SNARE）的含量顯著多于天然來源EVs，一定程度上解釋了為何NPVs具有更優的膜修復效能。進一步的，基于細胞膜完整性、細胞增殖能力、鈣穩態維持能力、線粒體能量代謝水平等多個指標的綜合評估， 研究人員 證實 NPVs 干預 可有效促進瀕死細胞復蘇 ，且該效應依賴于NPVs的膜修復效能 。 此外， 研究人員 發現 復蘇細胞可經pMLKL介導的Erk/MAPK通路激活，上調環氧合酶2（COX2）與亞精胺/精胺N1-乙酰基轉移酶1（SAT1）的表達，進而合成并分泌 大量促修復因子（ PGE2與N1-AcSPD ） 。 最后，研究人員在小鼠糖尿病創面、缺血性皮瓣、脊髓損傷三種組織修復障礙性疾病動物模型中驗證了該治療策略的有效性。結果顯示， NPVs 可 有效 靶向損傷微環境中的瀕死細胞，促進瀕死細胞復蘇，降低損傷組織炎癥 水平， 增加組織微環境中 PGE2 與 N1-AcSPD 的含量，進而 激活損傷 組織中 Wnt/β-catenin 信號通路 ，加速組織修復。

綜上所述，該研究首次揭示了瀕死細胞可利用EVs作為膜修復的磷脂來源，借此有效擴充了自身的膜磷脂儲備，使得膜修復能力顯著增強。并 證實通過NPVs增強瀕死細胞的膜修復能力，可有效促進瀕死細胞復蘇，且復蘇細胞因經歷過 壞死性凋亡 而具有獨特的促修復表型 。 基于以上發現， 該研究 提出通過驅動瀕死細胞復蘇來促進組織修復的新治療策略，該策略 基于新的干預靶點，有效避免了傳統小分子抑制劑策略的缺陷， 在逆轉細胞崩解死亡的同時， 利用復蘇細胞釋放促修復代謝物加速損傷組織愈合 ，為 臨床中 裂解性程序性死亡 相關的疾病治療提供新思路 。

圖：研究示意圖

該研究也是團隊在 血小板基生物材料 用 于組織修復 研究方向上 的又一重要進展 （Matter 2023; Advanced Science, 2026; Cell biomaterials 2026）。林賢豐團隊 圍繞血小板基仿生材料研究 ，已獲 批 多款中國NMPA血小板制備、改造的三類和創新二類（中國境內收個）醫療器械產品 ，推動其向臨床創新產品的轉化 （ https://origobio.com.cn/ ）。

浙江大學醫學院博士研究生黃振翔、浙江大學附屬邵逸夫醫院王清清副主任醫師、浙江大學醫學院博士研究生陳祎雨與朱嘉昊為本文共同第一作者，浙江大學附屬邵逸夫醫院林賢豐副主任醫師、陳鵬飛副主任醫師、范順武教授為本文共同通訊作者。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-71653-z

制版人： 十一

參考文獻

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2 Chi, Z. et al. Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair.Nature634, 1168-1177, doi:10.1038/s41586-024-08022-7 (2024).

3 Mehrotra, P. et al. Oxylipins and metabolites from pyroptotic cells act as promoters of tissue repair.Nature631, 207-215, doi:10.1038/s41586-024-07585-9 (2024).

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5 Hadian, K. & Stockwell, B. R. The therapeutic potential of targeting regulated non-apoptotic cell death.Nat Rev Drug Discov22, 723-742, doi:10.1038/s41573-023-00749-8 (2023).

6 Gong, Y. N. et al. ESCRT-III Acts Downstream of MLKL to Regulate Necroptotic Cell Death and Its Consequences.Cell169, 286-300.e216, doi:10.1016/j.cell.2017.03.020 (2017).

7 Rühl, S. et al. ESCRT-dependent membrane repair negatively regulates pyroptosis downstream of GSDMD activation.Science362, 956-960, doi:10.1126/science.aar7607 (2018).

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