澄照 | 撰文

吳妮 | 編輯

如果說近年中國創(chuàng)新藥在哪一領域形成了顯著聲量，ADC（抗體偶聯(lián)藥物）無疑是答案之一。今年AACR與ASCO大會上，中國藥企的ADC密集登場，用扎實的數(shù)據(jù)，逐漸走入國際視野的中央。

在2025年AACR，111家中國藥企共展示246款創(chuàng)新藥，其中ADC就占86款，超過三分之一。在這些數(shù)字背后，是一場新的技術浪潮。

從霸榜全球銷售排行第一近九年之久的“藥王”修美樂，到PD(L)-1抑制劑新貴站上榜單，一代一代藥物的研發(fā)成功、起量風光到替代離場，從來都是“太陽底下沒有新鮮事”的old story。

在PD(L)-1日益內(nèi)卷的現(xiàn)今，不少藥企都翹首以盼下一代“藥王”的誕生 —— 他們不僅僅是期待，也在實際地押注：或許抗體偶聯(lián)藥物（ADC），代表著下一波浪潮。在現(xiàn)有各種各樣新興的療法與分子結構中，ADC賽道的可預期性或許最好。

截至2024年，全球已上市的17款ADC藥物總銷售額已達百億美元規(guī)模。其中，恩美曲妥珠單抗自2021年起年銷售額持續(xù)穩(wěn)定在20億美元以上；而Enhertu（德曲妥珠單抗）的增長更為迅猛，其銷售額從2021年的5億美元躍升至2024年的34.8億美元。2025年上半年銷售額已達20.67億美元，同比增長21.9%。業(yè)界普遍預計其2025年全年銷售額將突破40億美元，并有投研機構預測其峰值銷售額有望超過90億美元，標志著ADC領域已進入高速發(fā)展的收獲期。

國產(chǎn)“重磅炸彈”的產(chǎn)生或許也來自這個賽道。

然而，業(yè)內(nèi)人士稱，目前ADC研發(fā)的行業(yè)狀態(tài)，已經(jīng)進入處于“know how均等”狀態(tài)——舊的連接子、細胞毒素已被普遍棄用，被臨床充分驗證的ADC成熟技術—— 比如使用何種連接子分子/毒素、如何連接均一化、如何實現(xiàn)定點偶聯(lián) —— 已被大部分資深從業(yè)研發(fā)者普遍了解。

問題隨之而來：

這是第二個國產(chǎn)“重磅炸彈”的起點，

還是一場已經(jīng)開始的同質(zhì)化競爭出清？

國內(nèi)ADC的崛起與進擊

諾獎得主保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）在1913年提出的“藥物連接抗體”設想，是抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的雛形來源。ADC的結構由三部分組成：抗體、連接子（linker）和細胞毒性藥物（payload）。特異性抗體攜帶著細胞毒性藥物，根據(jù)設計的靶點，特異性地聚集到相關腫瘤細胞附近，被內(nèi)吞后釋放出細胞毒素藥物，完成腫瘤細胞的殺傷，并具有一定的旁觀者效應。

如此精準的腫瘤細胞打擊，是科學家和藥物研發(fā)人員夢寐以求的藥物構架，卻是在約一百年后，在抗體技術、連接子技術等成熟之后，才終于成為現(xiàn)實。

被臨床充分驗證的ADC分子，在全球的最早上市時間大致為2011年至2013年；國內(nèi)ADC藥物首次獲批在2021年（榮昌生物，維迪西妥單抗，靶向HER2）。國內(nèi)藥企在ADC領域的追擊，與PD-1藥物相比，并沒有進一步縮短。

部分是由于ADC的結構更復雜、技術關鍵點更多，2013年Kadcyla恩美曲妥珠單抗上市后，中間有一定的“斷代”，2018年上市的Lumoxiti（阿斯利康）甚至在2023年撤市。直到2019年，代表更優(yōu)良技術的新一代ADC藥物Enhertu/trastuzumab deruxtecan（阿斯利康/第一三共）上市。期間，約有1/3的臨床試驗因不可耐受的毒性、與現(xiàn)有療法相比功效不足等原因宣告失敗（Exploration of the antibody-drug conjugate clinical landscape，Heather Maecker , Vidya Jonnalagadda , Sunil Bhakta - 《Mabs》 - 2023）。

另一部分原因，與ADC藥物銷售額起量較PD-1藥物慢有關：2013年上市的Kadcyla恩美曲妥珠單抗，2015年銷售額到達9.10億瑞士法郎（約11.4億美元）后，2016-2019年銷售額始終在11-13億美元之間徘徊不前，直到2020年才一舉突破20億美元。

縱觀國內(nèi)ADC藥物研發(fā)企業(yè)的成立、大藥企ADC項目立項時間，大概也集中在2019-2020年前后。

雖然如此，國內(nèi)藥企在ADC的靶點拓展方面，跟進就極為迅速了。HER2作為機制清晰、單抗驗證過的成熟老靶點，作為ADC研發(fā)成藥的首發(fā)靶點，自然是順理成章。

目前已經(jīng)有三款國產(chǎn)HER2 ADC藥物獲批上市，分別來自榮昌、恒瑞以及科倫博泰。

但在ADC技術得到驗證后，以及面對“先發(fā)管線”在HER2上扎堆的現(xiàn)實，在其他靶點上進行拓展，如Trop2、c-Met、DLL3、CLDN18.2，也是眾多ADC藥企的必然選擇。

就以Trop2靶點為例，全球首個靶向Trop2的ADC藥物（Trodelvy/戈沙妥珠單抗，吉利德 /Immunomedics）于2020年獲批；國內(nèi)首個靶向Trop2的ADC藥物（蘆康沙妥珠單抗，科倫博泰）于2024年11月獲國家藥監(jiān)局批準用于治療既往接受過至少2種系統(tǒng)治療的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者。差距進一步縮短。

甚至在Trop2靶向的ADC藥物適應癥拓展方面，國內(nèi)藥企布局速度已經(jīng)趕超外國藥企：

? 蘆康沙妥珠單抗于2025年3月10日獲批第二個適應癥：用于EGFR-TKI和含鉑化療治療失敗的EGFR突變非小細胞肺癌患者，以及EGFR-TKI治療后進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變陽性非鱗狀非小細胞肺癌患者。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，蘆康沙妥珠單抗與標準治療相比顯著延長患者總生存期（OS）。

? 2025年6月，第一三共的Datroway獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性、表皮生長因子受體（EGFR）突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。此次適應癥獲批屬于加速批準，后續(xù)是否能獲得完全批準，將取決于TROPION-Lung15確認性III期臨床試驗的最終結果，預計2026年發(fā)布。

但是，不可否認的是，不管國內(nèi)還是國外，ADC這個賽道“非常卷” —— 精準遞送毒素的概念一旦得到實踐驗證，眾多藥企立即趨之若鶩，也是意料之中。有報道稱，2024年全球有超過800款ADC藥物處于不同研發(fā)階段，其中國產(chǎn)ADC新藥研發(fā)項目共519項；519項中，進入臨床的國產(chǎn)ADC共155項。雖然”800款（全球）、500+項（中國）”包含了臨床前立項的項目數(shù)，數(shù)據(jù)口徑偏寬，但是ADC藥物研發(fā)競爭激烈，也是不爭的事實。

2024年8月，發(fā)表在Nature Reviews Drug Discovery的文章《The antibody–drug conjugate landscape》，更客觀且詳盡地分析了全球ADC藥物研發(fā)的現(xiàn)狀：

該文章統(tǒng)計了從已注冊登記IND到臨床III期的全球ADC研發(fā)項目，全球約有180個相關在研管線。更細分地來看：

l 靶點集中在HER2、Trop2、Claudin-18、B7-H3等；

l 使用單抗IgG1占絕大多數(shù)；雙抗ADC也不斷涌現(xiàn)。

l 連接子（Linker）以VC肽連接子為主流（最常用的肽序列包括纈氨酸-瓜氨酸Val-Cit）。肽基連接子通過腫瘤細胞內(nèi)高表達的蛋白酶（如組織蛋白酶B）實現(xiàn)選擇性裂解。而GGFG多肽連接子，屬于肽連接劑中的特例，GGFG是酶敏感的四肽連接子，典型的例子是第一三共的Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）。SMCC連接子，屬于不可裂解連接子，在血漿中表現(xiàn)出極高的穩(wěn)定性，載荷的釋放依賴于抗體被細胞內(nèi)吞后在溶酶體中的完全降解，最典型的例子是Trastuzumab Emtansine/Kadcyla（T-DM1），這類ADC的代謝產(chǎn)物（如Lys-SMC-DM1）通常帶有電荷，細胞膜滲透性差，因此不會產(chǎn)生明顯的旁觀者效應。

l 關于載荷機制（mechanisms of action，MoAs），現(xiàn)在批準的ADC有效載荷包括三種細胞毒性MoA——抗有絲分裂微管蛋白抑制劑、DNA烷基化和拓撲異構酶1。

“內(nèi)卷”突圍：技術迭代與更新

天然的生物靶點，是無法進行專利保護申請的。藥企只能就自己的分子結構、氨基酸序列、特定連接化合物等進行專利保護申請。這樣的監(jiān)管思路，既有益于鼓勵新進入者進行持續(xù)不斷的藥物與技術的迭代更新，也有益于保護藥企現(xiàn)有研發(fā)成果。

在熱門靶點扎堆、新靶點各家步步緊跟的“內(nèi)卷”態(tài)勢下，在“反內(nèi)卷”時興熱詞的當下，企圖建立“特許經(jīng)營”、“壟斷霸屏”等反內(nèi)卷策略，顯然是不適合新藥研發(fā)領域的。大藥企雖然有強大的銷售網(wǎng)絡、品牌效益與渠道成熟的優(yōu)勢，但是藥物的使用，從來都是先看“臨床效果”，一旦有ORR、OS、PFS等“硬性指標”遠超現(xiàn)有藥物的新藥研發(fā)成功，臨床使用中從患者獲益角度考慮，必然優(yōu)先選擇更好的新藥。

從這個角度看，就新藥研發(fā)行業(yè)，成功創(chuàng)新的模式可以是分散的、“分布式”的，而未必一定是“集中式”的。同時也可推演出：“反內(nèi)卷”的出口，在新藥研發(fā)領域，從來都是技術迭代與更新。

聚焦到具體ADC領域，不少藥企已經(jīng)開始研發(fā)“下一代ADC”：

雙抗ADC、聯(lián)用（與 PD-(L) 1 抑制劑、CTLA-4 抗體或放療聯(lián)用）的機制與路徑顯性，已經(jīng)成為許多ADC藥物研發(fā)企業(yè)的第二梯隊管線“標配”。而更底層的技術更新，比如偶聯(lián)技術的迭代（定點偶聯(lián)：半胱氨酸定點修飾、酶促偶聯(lián)、糖基定點偶聯(lián)）、不同的連接子嘗試、新的細胞毒素分子、更均勻的藥物-抗體比（DAR），也是不少藥企在各大學術會議上介紹己方差異性的亮點 —— 而這些亮點，最終都要落實到“臨床結果”來驗證。

圖：ADC荷載機制拓展（不同細胞毒、連接子以及偶聯(lián)方式的創(chuàng)新）

* AA：氨基酸；SoC：標準治療。

（Patrick Flynn，Smruthi Suryaprakash，Dan Grossman，et al. ，“The antibody-drug conjugate landscape”，Nature Reviews Drug Discovery，vol. 23,8 (2024): 577-578.）

不依賴于內(nèi)源性酶介導的切割以釋放有效荷載，也是研發(fā)前沿熱點。利用腫瘤微環(huán)境（如低 pH、高 GSH）條件激活ADC、連接子發(fā)生斷裂以釋放毒素，這種新型機制的難點在于，平衡有效性與毒性：ADC藥物通過血液循環(huán)組織在全身游走時，必須保證體內(nèi)的其他器官或組織環(huán)境的pH值等指標不與設計的目標腫瘤環(huán)境pH值相重疊。這就帶來較大的潛在風險，畢竟患者的內(nèi)環(huán)境是各有特異性的。

而TagWork的臨床前抗體藥物偶聯(lián)物TGW101采用外源性化學激活劑來誘導有效載荷釋放，或許也為我們提供了另一種思路。

將蛋白水解靶向嵌合體（PROTACs）整合到ADC結構中，形成PROTAC-ADC復合體，PDC、RDC等新型偶聯(lián)技術等等都是積極探索的方向。

展望

中國的生物制藥行業(yè)已迅速崛起，在全球藥物許可領域占據(jù)突出地位。中國相關交易的數(shù)量從2015年的55筆激增至2024年的213筆，同期交易總價值從31億美元飆升至571億美元，顯著超越了全球市場的增長速度。

具體到ADC領域，源自中國的交易在2024年增長到100億美元，過去十年中，有19筆來自中國的ADC交易價值超過10億美元。

（關注公眾號，回復“ADC藥物”，免費獲取國內(nèi)臨床在研ADC管線匯總及相關BD交易情況）

ADC藥物目前大部分獲批適應癥為末線治療（經(jīng)化療/靶向治療/免疫檢查點抑制劑治療無效或復發(fā)的患者）。ADC藥物向“一線”延伸的臨床試驗，既是藥物設計、研發(fā)技術能力的成果驗證，也是擴大適用患者基數(shù)的重要途徑。

ESMO 2025年會（歐洲腫瘤內(nèi)科學會）證實了ADC藥物從 “后線治療” 向 “一線” 延伸的潛力：TROPION-Breast02（datopotamab deruxtecan/ Datroway，Dato-DXd，阿斯利康 /第一三共）III期首次證實：TROP2-ADC用于未經(jīng)系統(tǒng)治療且不適合免疫療法的晚期TNBC，可將死亡風險顯著降低，OS、PFS雙重獲益，為該類患者提供去化療新選擇。

ASCENT-03（sacituzumab govitecan/Trodelvy，吉利德/Immunomedics）III期亦同步達到PFS與OS主要終點，再次驗證TROP2靶點在TNBC一線的價值。

一旦“一線”治療成為ADC藥物的臨床設計與上市申請主流，ADC藥物或許將紛紛站上全球銷售TOP10榜單：ADC藥物與Car-T等細胞治療相比，ADC藥物屬于標準化生產(chǎn)，無需繁瑣地進行抽血——提取細胞——細胞改造——回輸?shù)膫€性化生產(chǎn)，而ADC藥物的臨床效果已經(jīng)足夠驚艷。

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結語

生物醫(yī)藥研發(fā)，是硬得不能再硬的科技：再fancy的藥物設計理念、再超強的團隊、份量再重的大咖站臺，都只能最后屈服于臨床結果。

這也是為何“臨床數(shù)據(jù)審核”是一項極其專業(yè)又重要的監(jiān)管工作：藥企作為下場選手，永遠有搶跑的動機。篡改試驗數(shù)據(jù)，隱瞞副作用，這些行為在美國及國內(nèi)，都發(fā)生過。交通、食品安全、藥品監(jiān)管與審核，這三個行業(yè)都是強監(jiān)管行業(yè)。這三個行業(yè)都有一個共同點：一旦發(fā)生事故，后果就極其嚴重：車禍人亡、毒奶粉、假藥（安全無效的假藥，延誤治療；而有害有毒藥品則直接加劇了患者的病情）。而藥品監(jiān)管，是這三個強監(jiān)管行業(yè)中專業(yè)性最強、對監(jiān)管人員的專業(yè)要求最高的一個行業(yè)。

可以說，藥品監(jiān)管，肩負著守護國民健康的巨大使命。如果硬科技讓步于人情、大咖的咖位，讓步于“網(wǎng)絡情緒”，則硬科技不硬，藥品研發(fā)行業(yè)也將無存，民眾的健康從長遠來看也將“失守”。

所有理性且負責的監(jiān)管與藥企，都懂得“行以致遠”的道理。

比如，2025年6月，第一三共的Datroway拓展非小細胞肺癌（NSCLC）適應癥，取得了階段性的成功，獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速（附條件）批準，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性、表皮生長因子受體（EGFR）突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。該加速批準的決定，是基于其良好的臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)公布的臨床數(shù)據(jù)顯示：根據(jù)針對EGFR突變晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的單臂、開放標簽研究ROPION-Lung05以及TROPION-Lung01 III期臨床試驗中的支持性數(shù)據(jù)，在使用Datroway治療的114名患者中客觀緩解率達到45%，完全緩解率為4.4%，部分緩解率為40%，中位緩解持續(xù)時間達到6.5個月，顯示出Datroway在后線治療中的臨床價值。

而吉利德的Trodelvy新適應癥拓展受挫。2024年1月，吉利德宣布其在預處理NSCLC中的EVOKE-01試驗未能在其主要終點OS和PFS上取得成功。這項試驗是Trodelvy在NSCLC領域的關鍵研究，導致了吉利德在4月對Trodelvy的資產(chǎn)價值進行了24億美元的減值。2024年5月Trodelvy的另一項三期臨床試驗失利：彼時，吉利德宣布Trodelvy在局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的三期確證性TROPiCS-04研究未達主要終點。

沒有永遠的藥王。即使強如修美樂——從2012年至2020年持續(xù)霸榜、占據(jù)全球銷售額TOP1，也走向了2023年跌至第四，2024年跌出TOP10的結局。

這與修美樂的核心專利到期有關。2016年，修美樂在美國市場的核心專利其實已經(jīng)到期，安進當時就推出了阿達木單抗生物類似藥。但艾伯維通過向安進、默沙東、輝瑞和諾華等生物類似藥研發(fā)企業(yè)提起訴訟的方式，將阿達木單抗類似藥在美國上市銷售推遲到了2023年。

2017、2018年，修美樂在中國、歐洲的專利分別到期。在這些市場上，阿達木單抗生物類似藥早就上市。因此從2018年開始，修美樂全球銷售額就陷入了個位數(shù)的增長。

即使沒有20年專利保護期限，新的治療手段、新的藥物分子帶來更佳的臨床效果、更少的副作用，一樣可以迭代、覆蓋原有藥物。從2010年至2024年，全球藥物銷售額前十榜單的演變反映了制藥行業(yè)的重大轉(zhuǎn)型：早期以他汀類等心血管小分子藥為主導，隨后逐漸被生物靶向藥取代。

ADC藥物作為賽場新星，通過優(yōu)異的臨床“考試成績”，獲得了下一代浪潮的“入場券”，但是，未來（或許在當時當下就已經(jīng)）有新的治療手段在萌發(fā)，準備在更遠的未來替代ADC藥物、成為賽場的主角。

每一波浪潮，都伴隨著對原有療法的突破、療效更佳、安全窗可適，也伴隨著競爭、追趕、失敗與淘汰。

幾乎每一家有追求的藥物研發(fā)企業(yè)，都會不約而同地想押中下一波浪潮——而且是以提前競爭對手幾個身位的姿態(tài)。或許，持續(xù)迭代，保持進化，是每家藥企始終的功課。

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吳妮：nora4409