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乙肝創新藥的敘事，正在發生劇變。

過去三十年，NA（核苷/核苷酸類似物）把HBV DNA壓下去，雖然有效，但不解決真正的問題：HBsAg還在，cccDNA還在，免疫耐受還在，患者還是停不了藥。于是慢乙肝治療有了一個奇怪的局面——臨床治愈定義在那里，絕大多數患者卻只能終身服藥，抱著一瓶恩替卡韋或替諾福韋，一吃十幾年。

然后，2026年的EASL會議來了，恒瑞HBV siRNA管線HRS-5635也開啟了全球三期。

ASO領域，浩博醫藥的AHB-137，在初治慢乙肝患者中公布了16周治療的II期數據。在基線HBsAg處于100–1000 IU/mL的富集人群里，停藥24周后的臨床治愈率達到了一個較為出彩的高度。幾乎同期，恒瑞的GalNAc-siRNA藥物HRS-5635正式啟動III期。

這些事放在一起，意味著：中國乙肝創新藥已經從Follower躍升到領跑梯隊選手的轉變。

01

ASO：從Bepirovirsen到國產

乙肝為什么那么難治？

不是HBV DNA壓不下去，NA在這件事上做得足夠好，甚至過于好，以至于很多人誤以為乙肝治療已經基本解決了。

真正的難點是三個疊加在一起的生物學問題：

1）肝細胞核內有cccDNA（共價閉合環狀DNA），目前沒有任何藥物能直接清除它，NA管不了，免疫系統基本上也視而不見；

2）整合進宿主基因組的HBV DNA片段可以持續產生HBsAg，即使病毒復制被完全壓制，HBsAg也可以源源不斷地被"制造"出來；

3）長期的高HBsAg暴露會誘導免疫耐受，T細胞和B細胞對HBV抗原的應答越來越弱，宿主免疫系統失去了自我清除病毒的能力。

這就是為什么功能性治愈的終點定義——停藥后持續HBsAg陰性和HBV DNA不可檢測，這在NA時代幾乎是一個不可能完成的任務：你把復制壓住了，但抗原負荷沒變，免疫系統還在沉睡。

新一代乙肝藥物的邏輯，是從這個根本矛盾出發的。

Bepirovirsen是GSK/Ionis聯合開發的ASO（反義寡核苷酸）藥物。ASO的工作原理，是通過與HBV RNA互補結合，誘導其降解，從而同時下調HBsAg、HBeAg、HBV RNA和pgRNA。換句話說，它從轉錄層面"截斷"了病毒蛋白的生產鏈。

關鍵數據在B-Clear IIb研究里。300 mg每周一次方案，24周治療，加或不加NA背景，在全人群中約9%–10%的患者實現了HBsAg陰性和HBV DNA不可檢測的持續應答（24周隨訪期內）。

這個數字，在很多人眼里看起來偏低。

問題在于：2024年之前，慢乙肝II期研究里幾乎沒有哪個藥能把"有限療程后持續HBsAg清除"變成可重復、可測量、可進入III期驗證的終點。B-Clear做到了，后續B-Well 1和B-Well 2兩項III期研究均達到了主要終點。Bepirovirsen已經在包括中國在內的多個市場進入監管申報流程。

它給整個賽道立了一個錨：即"有限療程ASO + HBsAg清除 + 停藥后維持控制"，被證明是可以跑通的路徑，而不只是PPT。

以后所有進入這個賽道的創新藥，面臨一個核心問題：能不能比bepirovirsen更好。

而浩博醫藥的AHB-137則是國產ASO的開拓者，基于Med-Oligo?平臺開發，是一款非偶聯型ASO。和bepirovirsen一樣，皮下注射，每周一次，300 mg。但EASL 2026這次公布的數據，探索的是一個bepirovirsen幾乎沒有系統研究過的人群：未經任何抗病毒治療的初治慢乙肝患者，低HBV DNA、基線HBsAg 100–10000 IU/mL，療程只有16周。

在基線HBsAg處于100–1000 IU/mL的亞組人群中，停藥24周后的功能性治愈率達到了相當高可觀的水平（注：EASL披露數據顯示為較高比例，具體亞組數字以最終公開發表數據為準）。

這組數據有幾層意思值得慢慢展開：

1）初治患者與經治患者患者的區別

Bepirovirsen的B-Clear主要驗證的是NA背景下的經治患者——也就是已經在吃NA壓制病毒，再加上bepirovirsen來降HBsAg。AHB-137這次切的是初治患者，沒有NA的幫助，直接用16周ASO單藥走一遍"降抗原到清除"的路。兩者設計根本性區別：前者是"加藥策略"，后者是"能不能讓初治患者直接有限療程治愈"。

2）HBsAg基線分層的重要性

在100–1000 IU/mL亞組里療效更高，意味著乙肝功能性治愈越來越像腫瘤精準治療——非全人群通吃，而是從"富集人群"開始做出來，再慢慢向更高基線患者推進。這是一個精明的研究策略，但也意味著讀者不能把這個高治愈率直接外推到所有CHB患者。

基線HBsAg 100–1000 IU/mL在臨床實踐中是相對低值區間，屬于"本來就相對容易治愈"的人群，樣本量也有限。

后續III期能否復制，是真正的考驗。

3）16周療程，有差異化潛力的數字。

如果AHB-137最終在III期里能以16周治療在低HBsAg初治人群中維持較高功能性治愈率，對患者和醫保來說，這個療程長度是有商業邏輯的——短于bepirovirsen主要方案的24周，意味著更低的總治療成本和更好的依從性。

有一說一，AHB-137目前的數據還是II期亞組，樣本量不大，真正能讓人壓下心里那點嘀咕的，還是要等III期。但EASL上能出這樣的數字，已經說明國產ASO的平臺能力到了一個新臺階——在機制上，在患者選擇策略上，在療程設計上，都有自己的思考。

02

siRNA舞臺的表演

很多人把siRNA和ASO混在一起理解，覺得都是"小核酸降HBsAg"。實際上兩者的工作方式和臨床開發路徑差異相當大。

ASO是單鏈，通過RNase H介導的降解機制作用于HBV RNA，制造上相對簡單，但通常需要每周注射，療程內用藥頻率高。

siRNA是雙鏈RNA，最大的臨床優勢是給藥間隔可以做得很長，比如每4周、每8周，某些設計甚至達到每季度一次，這對慢病患者依從性優勢是巨大的。

（ASO和siRNA機制的對比圖）

siRNA的核心治療邏輯是：先快速把HBsAg和病毒蛋白負荷降下來，解除免疫系統的"抗原負擔"，再配合免疫激活模塊（PEG-IFNα、治療性疫苗或單抗），追求停藥后功能性治愈。

恒瑞HRS-5635正式啟動III期，在進度上跑在了最前面，本質上就是這套范式在中國開始進入注冊驗證階段的標志。

HRS-5635是恒瑞基于GalNAc肝靶向技術開發的HBV siRNA，通過ASGPR介導遞送至肝細胞，激活RNAi機制，同時抑制多條HBV轉錄本，實現HBsAg、HBeAg、HBV RNA等多指標下降。

雖然中國已經有不少siRNA早期項目，但能把一款HBV siRNA推到關鍵注冊臨床階段，說明至少兩件事：一是GalNAc肝靶向平臺的遞送穩定性已經經過了早期驗證；二是HBsAg下降的幅度和持續時間數據，達到了足以支撐III期設計的水平。開三期臨床，既說明了恒瑞作為老牌藥企的效率，也驗證了其技術平臺和管線扎實的根基。

當然，III期的核心問題，遠比早期臨床復雜——HBsAg是否能實現清除而非只是下降，停藥后是否能維持，以及聯合策略（單藥推進還是配合PEG-IFNα）如何設計，都是HRS-5635在未來幾年需要重點關注的。

而我們也可以拿一些成熟的siRNA在乙肝適應癥的數據進行參考。

Roche/Novo的xalnesiran（RG6346）是目前公開數據最成熟的HBV siRNA之一，II期數據可以作為整個路線的參照。一句話概括：xalnesiran單藥可以顯著降低HBsAg，但真正把HBsAg降到陰性（loss）的比例，在單藥組里偏低。當聯合PEG-IFNα之后，尤其是在基線HBsAg較低的人群中，HBsAg loss率明顯提升。

這表明了：降低HBsAg和清除HBsAg，是兩件難度差異很大的事情。

siRNA擅長把HBsAg從高位快速打下來，但從"低水平HBsAg"到"HBsAg陰性并維持"，往往需要免疫系統重新激活——而PEG-IFNα的作用，正是在抗原負荷已經下降之后，給免疫系統一個推力。

但PEG-IFNα有個繞不開的問題：副作用負擔相當重，流感樣癥狀、骨髓抑制、情緒影響，這些對長期治療的依從性都是壓力。

不過正是這一例子表明：siRNA未來可能扮演的角色，將不再是獨自完成治愈的"主角"，而是精密組合里的其中一個底座。

說起來也挺好玩的，以前說乙肝治愈，大家想的是找到一個能單打獨斗的神藥。現在看起來，真正高效的路徑可能是一套精細化的分層和組合策略，更像一場接力賽，每個藥各司其職。

（ASO vs siRNA：兩種路線的底層邏輯差異）

這張表可以出一個結論：ASO贏在短期確定性，siRNA贏在中長期聯合范式的潛力。 兩者各自覆蓋慢乙肝治愈路徑的不同階段和不同患者分層。

03

小分子抑制劑——另一種可能

CAM（衣殼裝配調節劑）最初出現時，很多人把它理解成"更強的NA"——同樣是小分子口服，同樣是壓制HBV復制。

這個理解是不準確的，差異在于作用機制的層次不同。

傳統NA的靶點是HBV逆轉錄酶，直接抑制pgRNA到HBV DNA的逆轉錄過程，壓的是復制的下游環節。CAM-E類藥物（錯誤裝配型衣殼抑制劑）干預的是核衣殼的裝配過程本身（它不是阻止逆轉錄，而是讓核衣殼"裝錯了"），從而干擾pgRNA的包裝、新核衣殼的形成，以及最關鍵的一環：減少通過再利用核衣殼途徑對cccDNA庫的補充。

如果cccDNA補充被持續抑制，理論上cccDNA池會隨肝細胞分裂逐漸"稀釋"。這是NA做不到的事，也是CAM-E類藥物最大的理論價值：它可能在cccDNA層面留下印記，而不只是壓著HBV DNA不讓它跑。

因此，把衣殼抑制劑定位成"口服基礎模塊"，在邏輯上是成立的。

Aligos Therapeutics的ALG-000184是一款口服CAM-E藥物，也是這個賽道的先鋒。在Phase 1長期研究中公開了多個乙肝相關生物標志物的下降數據，如圖：

最值得關注的，是HBV RNA和HBcrAg的同步下降。HBV RNA在血清中的存在，反映的是cccDNA的轉錄活性——如果ALG-000184能持續壓低HBV RNA，不只是在壓逆轉錄，而是在影響cccDNA向下游轉錄的通量。HBcrAg下降也在指向相似的方向。

當然，Phase 1數據量有限，樣本小，隨訪時間也相對有限。"多biomarker下降"是一個令人感興趣的信號，離"改變疾病自然史"還有相當長的距離。

說白了，期待ALG-000184這類CAM-E藥物單獨完成功能性治愈，目前沒有充分的數據支撐，也不太符合乙肝治愈的生物學邏輯——光壓復制，沒有降抗原和免疫重激活，HBsAg清除率也很難做上去。

它真正的價值，可能在組合里才能完整顯現出來。

一套合理的未來組合邏輯可能是這樣：NA或CAM-E在底層持續壓制病毒復制和cccDNA補充；ASO或siRNA在上面降低HBsAg等抗原負荷；免疫模塊（PEG-IFNα、治療性疫苗或單抗）在抗原低位時重新激活宿主免疫，推動清除并維持控制。

三層各司其職。衣殼抑制劑管的是底層——cccDNA庫的慢慢消磨，這是一件需要時間的事，也是一件只有口服小分子才能在慢病管理語境中長期推進的事。

相比ASO和siRNA，口服給藥對于乙肝這樣的慢性病有天然的商業適配優勢：可及性更廣，患者依從性更好，成本管控潛力更大，也更容易融入分級診療和基層醫療場景。

結語：現在ASO走在最前面，bepirovirsen定義了功能性治愈的第一代注冊標準，而siRNA代表的是中長期的平臺范式，低頻給藥、強降抗原，但真正釋放療效上限，需要和免疫模塊聯合。衣殼抑制劑則在底層安靜地做著一件最難量化的事：慢慢縮減cccDNA池，減少病毒殘留活性。

中國擁有全球最大的HBV感染人群，也擁有三條路線上同時并進的本土創新力量。

以前乙肝治療的核心命題是"把病毒壓下去"，現在或許更重要的，是“讓患者停得下來"。

風險提示： 本文僅基于公開信息討論相關行業及公司經營情況，不構成任何投資建議，也不作為買賣決策的依據。股票投資需綜合考慮公司基本面、估值水平、管理層能力及市場環境等多重因素。文中觀點存在時效性與認知局限，請投資者獨立判斷、審慎決策并自行承擔風險。

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