文|菠蘿

（一）

今天繼續(xù)介紹剛在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上公布，并同步發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的優(yōu)秀研究。今天這個(gè)很特別，因?yàn)檎撐淖髡呷侵袊?guó)人。這次研究從藥物開發(fā)到臨床研究，都來(lái)自中國(guó)。

在所有泌尿系統(tǒng)腫瘤中，膀胱癌是最常見(jiàn)的一種，中國(guó)每年新發(fā)病例近10萬(wàn)人。膀胱癌最常出現(xiàn)在中老年男性身上，重要原因就是吸煙。吸煙是膀胱癌最重要的單一危險(xiǎn)因素，吸煙者的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者的3到4倍。

膀胱癌如果發(fā)現(xiàn)得早，生存率挺高的，但一旦進(jìn)展為晚期，情況就完全不同了。晚期膀胱癌很容易耐藥和復(fù)發(fā)，是“最難啃的骨頭”之一。

過(guò)去幾十年，化療一直是這類患者的主力治療手段，但效果有限，中位生存期只有一年多，副作用還挺大。最近，有兩類新藥給患者帶來(lái)了新希望，一個(gè)是免疫藥物，一個(gè)是抗體偶聯(lián)藥物（英文縮寫是ADC）。

膀胱癌是對(duì)免疫治療整體響應(yīng)比較好的一類腫瘤，多款PD-1／PD-L1 類免疫藥物都在膀胱癌中獲批，包括大家熟悉的K藥，O藥等。

抗體偶聯(lián)藥物也是最近很火的一類藥物，它的本質(zhì)是“導(dǎo)彈模式”：用靶向腫瘤的抗體來(lái)把化療藥帶到腫瘤細(xì)胞附近，從而進(jìn)行更精準(zhǔn)的殺傷。膀胱癌中最早獲批的一個(gè)抗體偶聯(lián)藥物是維恩妥尤單抗，它的靶點(diǎn)是膀胱癌表面的Nectin-4蛋白。

這兩類新藥都已經(jīng)獲批，但單獨(dú)都有自己的局限，比如免疫治療單用有效率偏低，而抗體偶聯(lián)藥物副作用偏大，療效持續(xù)性不夠長(zhǎng)。于是有科學(xué)家想到，能不能強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，一面用導(dǎo)彈轟炸腫瘤，一面激活免疫，或許1+1能大于2？

說(shuō)干就干，這次的研究就是這樣。科學(xué)家把兩個(gè)已經(jīng)在中國(guó)獲批，用于膀胱癌治療的國(guó)產(chǎn)新藥聯(lián)合了起來(lái)，一個(gè)是PD1免疫藥物，特瑞普利單抗，另一個(gè)是針對(duì)HER2的抗體偶聯(lián)藥物，維迪西妥單抗（有人可能熟悉它以前的代號(hào)RC48）。

有人可能會(huì)問(wèn)，HER2不是乳腺癌靶點(diǎn)么，怎么膀胱癌也能用？

確實(shí)，HER2最早是在乳腺癌中成功的靶點(diǎn)。曲妥珠單抗等HER2靶向藥的出現(xiàn)，讓無(wú)數(shù)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者獲得了長(zhǎng)期生存。但其實(shí)HER2在別的腫瘤上也有表達(dá)，包括膀胱癌。

事實(shí)上，超過(guò)一半的膀胱癌都有HER2蛋白表達(dá)，只不過(guò)以往曲妥珠單抗在這里效果不好，所以沒(méi)有作為一個(gè)靶點(diǎn)來(lái)看。但隨著維迪西妥單抗這樣新型抗體偶聯(lián)藥物出現(xiàn)，改變了這個(gè)結(jié)果。2021年，它已經(jīng)在中國(guó)獲批用于HER2陽(yáng)性膀胱癌的二線治療。

這次臨床研究，目標(biāo)是改變一線治療標(biāo)準(zhǔn)。研究納入了484名HER2表達(dá)陽(yáng)性的晚期尿路上皮癌患者（主要是膀胱癌），然后隨機(jī)分為兩組：一組接受維迪西妥單抗+特瑞普利單抗，另一組接受傳統(tǒng)化療。

結(jié)果很清楚，新藥各個(gè)指標(biāo)都碾壓化療。

患者客觀緩解率高達(dá)76.1%，也就是說(shuō)，每四個(gè)接受新方案的患者中，就有三個(gè)人腫瘤明顯縮小。中位無(wú)進(jìn)展生存期從6.5個(gè)月延長(zhǎng)到13.1個(gè)月，中位總生存期從16.9個(gè)月延長(zhǎng)到31.5個(gè)月，都幾乎翻倍了。

生存曲線上，兩條線分得越開，效果就越好。

當(dāng)然，任何療法都有副作用。新組合療法安全性比化療整體好一點(diǎn)，但有一些特別的副作用，比如周圍神經(jīng)病變（手腳麻木）和間質(zhì)性肺病，它們雖然發(fā)生率低，但如果嚴(yán)重會(huì)很危險(xiǎn)，甚至致命，所以如果后續(xù)上市后使用，需要大家配合醫(yī)生嚴(yán)密監(jiān)控，盡量早期干預(yù)。

（二）

值得一提的是，這已經(jīng)不是第一個(gè)在膀胱癌取得成功的免疫+抗體偶聯(lián)藥物組合了。

在此之前，兩個(gè)進(jìn)口藥，維恩妥尤單抗和帕博利珠單抗（K藥），也是在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，發(fā)表了代號(hào)為EV-302的三期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，同樣是完爆化療：患者中位生存時(shí)間從16.1個(gè)月，延長(zhǎng)到了31.5個(gè)月，幾乎翻了一倍，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了53%。

因?yàn)閮?yōu)異的數(shù)據(jù)，今年1月，中國(guó)藥監(jiān)局已經(jīng)批準(zhǔn)了這個(gè)聯(lián)合療法，用于局部晚期或轉(zhuǎn)移的尿路上皮癌患者的一線治療。

雖然不同研究的數(shù)據(jù)不能直接比較，但整體看起來(lái)，這次國(guó)產(chǎn)藥物組合的結(jié)果也處于同一水平上，獲批應(yīng)該只是時(shí)間問(wèn)題。

（三）

最近幾年，中國(guó)國(guó)產(chǎn)藥物研發(fā)水平突飛猛進(jìn)。雖然從0到1的原創(chuàng)還比較少，但整體水平已經(jīng)和十年前不可同日而語(yǔ)。這次“純國(guó)產(chǎn)”的研究能發(fā)表在最頂尖的臨床醫(yī)學(xué)雜志上，就體現(xiàn)了對(duì)我國(guó)藥物研發(fā)和臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)芰φw的高度認(rèn)可。

一旦中國(guó)人做得好，就會(huì)讓這個(gè)行業(yè)變得更卷，創(chuàng)新藥也不例外。瑞普利單抗和維迪西妥單抗作為本土開發(fā)的新藥，如果獲批，肯定會(huì)讓膀胱癌治療性價(jià)比變得更高，對(duì)國(guó)內(nèi)患者無(wú)疑是好消息。

膀胱癌患者一線選擇已經(jīng)有多個(gè)選擇，包括維恩妥尤單抗+帕博利珠單抗，納武利尤單抗+化療，現(xiàn)在又加上了維迪西妥單抗+瑞普利單抗。隨著新藥出現(xiàn)，我相信以后一線純用化療的膀胱癌患者將會(huì)越來(lái)越少。

至于這些組合療法怎么選，大概率會(huì)是基于生物標(biāo)記物，比如HER2、Nectin-4、PD-L1蛋白的表達(dá)。越來(lái)越多膀胱癌患者的腫瘤會(huì)被拿去檢測(cè)這些蛋白的水平，然后根據(jù)這些標(biāo)記物是否表達(dá)，以及表達(dá)的多少，我們可以選擇成功概率最高的一個(gè)。

當(dāng)然，現(xiàn)在還遠(yuǎn)沒(méi)有到終點(diǎn)，科學(xué)的腳步不會(huì)停止。還有很多研究正在進(jìn)行。

比如耐藥機(jī)制和后續(xù)選擇。中位總生存超過(guò)30個(gè)月令人鼓舞，但其中多少人療效能持續(xù)？甚至臨床治愈？耐藥機(jī)制如何？

再比如，是否可以把這個(gè)組合用于更早的患者，用于手術(shù)前新輔助治療或手術(shù)后輔助治療？

等等。

通過(guò)精準(zhǔn)的靶向識(shí)別和免疫激活，新藥已經(jīng)給晚期膀胱癌患者點(diǎn)燃了新的希望。期待更多突破能夠迅速進(jìn)入臨床實(shí)踐，真正改變患者的命運(yùn)。

致敬科學(xué)，致敬生命！

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考文獻(xiàn)：

1. Disitamab Vedotin plus Toripalimab in HER2-Expressing Advanced Urothelial Cancer. N Engl J Med 2025

2. Enfortumab vedotin and pembrolizumab in untreated advanced urothelial cancer. N Engl J Med 2024; 390: 875-88.