創新藥一哥，新大藥來了

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聚焦高成長公司，15萬+投資菁英共同關注

創新藥一哥離初級MNC可能只差一個實體瘤大藥。

眾所周知，百濟神州在以慢淋為首的血液瘤領域已經構建了一個BIC矩陣（BTK、Bcl-2、 BTK CDAC ），同時公司一直 想 在往市場更廣闊的實體瘤市場發力，其中 CDK4i（BGB-43395)是市場最關注的實體瘤潛力大藥，涉及1L乳腺癌百億美元市場。

3月17日，輝瑞的 CDK4抑制劑Atirmociclib治療HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌的II期FOURLIGHT-1研究取得積極結果，這也是首個成功的 CDK4抑制劑臨床二期，這給 百濟神州 潛在Me Better分子 BGB-43395提供了“曙光”。

BGB-43395有望在2026H1進入注冊性三期，同時有機會在今年的學術大會上公布最新的數據。

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Atirmociclib的帶動

全球臨床階段在研的CDK4選擇性抑制劑目前仍在少數， 輝瑞的 Atirmociclib和百濟神州的 BGB-43395均為第一梯隊選手，兩者 均追求CDK4高選擇性（而非 CDK4/6雙靶），旨在避免現有一線療法CDK4/6抑制劑 常見的三級以上不良反應例如中性粒細胞減少（CDK6抑制最顯著的副反應）、胃腸道毒性、心臟QT間期延長等風險。

FOURLIGHT-1研究成功除了帶來 CDK4高選擇性抑制劑在2L HR+/HER2- BC曙光外，還驗證了這種高選擇性抑制的差異化市場空間，主要有幾點：

（ ER+/HER2-轉移性乳腺癌治療格局 ）

1）二線研究的高標準獲益

FOURLIGHT-1研究（入組264例患者）設計的主要終點為無進展生存期（PFS），盡管輝瑞并未公布具體數據，但從風險比（HR）的0.6數值來看展現了很高的獲益標準，p值 0.0007也呈現了這個試驗的高可靠性。

同時 FOURLIGHT-1研究 可以橫向對比禮來的MONARCH-2研究，具備較高的可比性，MONARCH-2研究入組患者均激素治療或CDK4/6i治療失敗的2L HR+/HER2- BC患者，且兩項研究都以氟維司群單藥為對照。

FOURLIGHT-1研究的HR值為0.75，p值為0.017， Atirmociclib的 FOURLIGHT-1研究展現出潛在更優的風險獲益比和置信程度。

（ FOURLIGHT-1研究與 MONARCH-2研究對比 ）

2）CDK4/6耐藥人群有效

值得注意的是，本次研究納入的患者 既往接受CDK4/6抑制劑治療后疾病進展 ，目前從指南上看 CDK4/6抑制劑治療進展后的2L HR+/HER2- BC患者選擇非常有限，有時候可能是一種CDK4/6耐藥了再換另外一種，又或者去進行基因檢測尋找潛在突變并進行對應下一階段治療。

從FOURLIGHT-1研究亞組獲益的一致性來看，無論患者之前接受哪種CDK4/6抑制劑，Atirmociclib都顯示出一致的PFS獲益，提示藥物不受多種耐藥機制影響，展現治療廣泛性。

（既往患者可能接受治療的CDK4/6抑制劑）

3）安全性初驗證

目前 FOURLIGHT-1研究只公布了有6.4%患者因AE中斷治療，同類試驗如 MONARCH-2研究中斷率在12%-15%， Atirmociclib展現了一定的安全性潛力。

但比較關鍵的 中性粒細胞減少發生率在這一次并未公布，未來這一數據要顯著低于MONARCH-2研究的68%（≥3級的反應），另外腹瀉、ALT升高和需要劑量調整患者的比例也值得關注。

至此，Atirmociclib正在進行1L BC的三期臨床，同時二期早期乳腺癌新輔助治療也正在進行。

02

BGB-43395早期數據有爭議

百濟神州 BGB-43395盡管在分子設計端、臨床前數據端并未公布完整數據，但在兩個方面展現出對比 Atirmociclib優勢：

1） BGB-43395的CDK4效價略高（0.91 nM vs 0.6-0.7 nM），并且在體外活性MCF-7 細胞增殖 IC50中展現出更強活性；另外， BGB-43395在所有測試的CDK4依賴性細胞系中展現出最強的pRB1抑制活性（展現從G1期進入S期抑制功能）；

（pRB1-S780磷酸化抑制 圖源：BeiGene SABCS 2024海報）

2） BGB-43395在臨床前體外數據中并未展現出顯著中性粒細胞減少和顯著胃腸道毒性不良反應；

百濟神州更新的短隨訪周期數據讓市場期待有些落空，但不得不說公司公布的數據若直接與 Atirmociclib對比不僅有迷惑性，并且可比性較差。

BGB-43395已有一期數據顯示，其在 19名經多線治療（含 CDK4/6i 經治）的 HR+/HER2- BC患者中的ORR為11%，中位隨訪時間2.7-3.0 個月。

亮眼之處在于，中高劑量組400mg的ORR、DCR分別為50%和83%（試驗劑量組設置為：240mg → 400mg → 600mg BID），并且 中性粒細胞減少的所有級別發生率為16.9%（≥3級的發生率僅為3.1%），可以說是賽道最佳。

之所以說有迷惑性其實在于兩個方面：

1） 對比Atirmociclib在早期臨床研究的28%-32% ORR（3.6個月隨訪）， BGB-43395隨訪時間短于 Atirmociclib，考慮到400mg的療效較好，后續隨著隨訪時間拉長療效數據可能有更好展現；

2）盡管中性粒細胞減少的副作用極低令市場感覺到驚艷，但 BGB-43395的較高胃腸道不良發生率（尤其是腹瀉，所有級別發生率70.8%，≥3級發生率在個位數），高腹瀉發生率可能導致患者的耐受性下降，這個需要警惕；

除了ORR上令投資者失望外，后續在臨床推進計劃上也出現了一些變化。

百濟神州將在未來著力推動1L BC臨床，并且停止2L BC臨床。公司給出的理由是：因為2L治療領域出現了多種新藥物，導致治療市場碎片化，并強調公司將2L治療視為過渡性機會，1L研究才是關鍵研究；

這一戰略性的放棄被部分投資者質疑公司對于該分子的信心不足，但公司給出的理由有不錯的邏輯支撐；以羅氏剛剛在一線HER2-/ER+ BC三期研究失利的口服SERD藥物 Giredestrant來看，按花旗給出的口徑是：市場大小次序是早期輔助治療（105億瑞士法郎）＞一線治療（25億 瑞士法郎 ） ＞ ＞二線（4億瑞士法郎），圍繞輔助治療和1L開發或許是更聚焦的選擇，

結語：百濟神州在更早的時候給了 BGB-43395未來50億美元的銷售峰值潛力預期， Atirmociclib在2L BC的成功顯然對其有正向意義，但似乎這一邏輯需要公司證明自己的 BGB-43395是真的BIC，而不是偽BIC。

我們都在等待百濟神州的一款實體瘤大藥的誕生，希望這一刻不會來得太久。

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