核心觀點(diǎn)提煉

這份ASTRO/ESTRO聯(lián)合指南為寡轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌的管理提供了基于證據(jù)的推薦，核心觀點(diǎn)可概括如下：

核心原則：多學(xué)科與以患者為中心

所有治療決策都必須采用多學(xué)科團(tuán)隊(duì)方法，并強(qiáng)調(diào)與患者及其家屬的共同決策，充分考慮患者的治療目標(biāo)和偏好。這是貫穿始終的最強(qiáng)推薦。

患者篩選：影像學(xué)定義與嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)

定義：寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)定義為≤5個(gè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。盡管指南采納了5個(gè)的上限，但強(qiáng)調(diào)大多數(shù)臨床試驗(yàn)入組的患者實(shí)際為1-2個(gè)轉(zhuǎn)移灶，這應(yīng)在決策中考慮。

分期：必須進(jìn)行高質(zhì)量影像學(xué)評(píng)估，推薦全身FDG PET-CT和顱腦增強(qiáng)MRI，以準(zhǔn)確識(shí)別所有病灶并排除廣泛轉(zhuǎn)移。

適用性：僅當(dāng)所有已知病灶（包括原發(fā)腫瘤、區(qū)域淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移灶）在技術(shù)上可行且臨床安全地接受根治性局部治療時(shí)，才推薦該策略。

突變狀態(tài)：無(wú)論是否存在驅(qū)動(dòng)基因突變（如EGFR），都可討論局部治療。

局部治療方式：放療與手術(shù)的選擇

唯二推薦方式：放療和手術(shù)是僅有的兩種被推薦用于根治性局部治療的主要方式。

選擇原則：

優(yōu)先選擇放療的情況：①需要治療多個(gè)器官系統(tǒng)；②臨床需要最小化全身治療的中斷時(shí)間。

優(yōu)先選擇手術(shù)的情況：需要獲取大塊組織樣本進(jìn)行分子檢測(cè)以指導(dǎo)后續(xù)全身治療。

微創(chuàng)技術(shù)：強(qiáng)烈推薦使用高度適形放療和微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)以降低并發(fā)癥。

治療序貫與時(shí)機(jī)

同步寡轉(zhuǎn)移（新發(fā)） ：推薦在開(kāi)始根治性局部治療前，先進(jìn)行至少3個(gè)月的全身治療。這有助于篩選出生物學(xué)行為良好（疾病穩(wěn)定或緩解）的患者，避免對(duì)快速進(jìn)展的患者進(jìn)行不必要的局部治療。

癥狀性病灶：對(duì)于引起癥狀的轉(zhuǎn)移灶（如腦轉(zhuǎn)移、即將骨折的骨轉(zhuǎn)移），應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行前期局部治療以快速緩解癥狀。

維持治療：完成局部治療后，條件性推薦繼續(xù)進(jìn)行全身維持治療。

放療技術(shù)與劑量

技術(shù)要求：必須采用高度適形的放療技術(shù)，包括運(yùn)動(dòng)管理、圖像引導(dǎo)和逆向計(jì)劃，以確保精準(zhǔn)治療并保護(hù)正常組織。

劑量目標(biāo)：目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)持久局部控制（2年局部控制率≥85%）。

生物等效劑量：推薦使用高BED（通常BED10 > 75 Gy）以實(shí)現(xiàn)最佳控制；在與全身治療聯(lián)合時(shí)，BED10在50-75 Gy范圍也可接受。

進(jìn)展后管理

廣泛進(jìn)展：對(duì)于治療后出現(xiàn)廣泛進(jìn)展的患者，首選更換全身治療。

再次寡進(jìn)展/復(fù)發(fā)：對(duì)于僅出現(xiàn)有限新病灶或原有病灶局部進(jìn)展（寡進(jìn)展）的患者，條件性推薦可以考慮再次進(jìn)行局部治療，以延長(zhǎng)當(dāng)前全身治療方案的有效時(shí)間。這需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)仔細(xì)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與獲益。

總體結(jié)論：雖然目前缺乏大型III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)總生存期獲益，且許多推薦基于中低質(zhì)量證據(jù)或?qū)＜乙庖?jiàn)，但鑒于該治療模式的廣泛應(yīng)用，本指南為臨床醫(yī)生篩選合適的寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者、選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼绞健?yōu)化治療時(shí)機(jī)和放療技術(shù)提供了迄今為止最權(quán)威的指導(dǎo)框架。未來(lái)需要結(jié)合生物標(biāo)志物和現(xiàn)代全身治療，進(jìn)一步優(yōu)化這一策略。

具體內(nèi)容如下：

### 摘要

**目的：** 本聯(lián)合指南由美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)和歐洲放射治療與腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)起，旨在回顧證據(jù)并為顱外寡轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌治療中使用局部治療提供建議。局部治療被定義為以根治性意圖對(duì)所有已知癌癥病灶（包括原發(fā)腫瘤、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）進(jìn)行的綜合治療。

**方法：** ASTRO和ESTRO召集了一個(gè)特別工作組，以解決5個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，這些問(wèn)題聚焦于在寡轉(zhuǎn)移NSCLC管理中使用局部治療和全身治療。這些問(wèn)題涉及使用局部治療的臨床場(chǎng)景、局部與全身治療結(jié)合的序貫與時(shí)機(jī)、針對(duì)寡轉(zhuǎn)移病灶靶向和治療實(shí)施的關(guān)鍵放療技術(shù)，以及局部治療在寡進(jìn)展或復(fù)發(fā)性疾病中的作用。建議基于系統(tǒng)性文獻(xiàn)回顧制定，并采用ASTRO指南方法學(xué)。

**結(jié)果：** 鑒于缺乏顯著的隨機(jī)III期試驗(yàn)，所有關(guān)于潛在治療的決策都強(qiáng)烈推薦采用以患者為中心的多學(xué)科方法。只有當(dāng)所有疾病部位（定義為5個(gè)或更少的獨(dú)立病灶）在技術(shù)上可行且臨床安全時(shí)，才考慮將根治性局部治療納入治療方案。對(duì)于顱外疾病的同步、異時(shí)、寡持續(xù)和寡進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，給出了關(guān)于根治性局部治療的條件性推薦。放療和手術(shù)是管理寡轉(zhuǎn)移患者唯一推薦的主要根治性局部治療方式，并提供了選擇其中一種的指征。提供了全身治療和局部治療結(jié)合的序貫推薦。最后，對(duì)于使用大分割放療或立體定向體部放療作為根治性局部治療的最佳技術(shù)應(yīng)用，包括劑量和分割方案，提供了多條推薦。

**結(jié)論：** 目前，關(guān)于局部治療對(duì)寡轉(zhuǎn)移NSCLC總生存期和其他生存結(jié)局的臨床益處的數(shù)據(jù)仍然有限。然而，隨著支持在寡轉(zhuǎn)移NSCLC中使用局部治療的數(shù)據(jù)迅速發(fā)展，本指南試圖根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)的質(zhì)量來(lái)構(gòu)建推薦，以便在多學(xué)科方法中納入患者目標(biāo)和耐受性進(jìn)行決策。

### 前言

作為放射腫瘤學(xué)的領(lǐng)先組織，ASTRO和ESTRO致力于提高護(hù)理質(zhì)量和患者預(yù)后。實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的一個(gè)基石是開(kāi)發(fā)和傳播基于系統(tǒng)方法評(píng)估和分類(lèi)證據(jù)的臨床實(shí)踐指南，同時(shí)關(guān)注以患者為中心的護(hù)理和共同決策。ASTRO和ESTRO在無(wú)商業(yè)支持的情況下制定和發(fā)布指南，成員自愿貢獻(xiàn)時(shí)間。

**披露政策——** ASTRO有詳細(xì)的行業(yè)關(guān)系披露和管理政策，以避免實(shí)際、潛在或感知的利益沖突。所有工作組成員都需披露從撰寫(xiě)工作開(kāi)始前12個(gè)月起的行業(yè)關(guān)系和個(gè)人利益。披露需經(jīng)過(guò)審查流程，并由ASTRO利益沖突審查委員會(huì)最終批準(zhǔn)。為完全透明起見(jiàn)，工作組全面的披露信息包含在本出版物中。同行評(píng)審員的披露也經(jīng)過(guò)審查并包含在內(nèi)（補(bǔ)充材料，附錄E1）。正式論文的完整披露政策可在網(wǎng)上查閱。

**工作組成員遴選——** 組織努力避免偏見(jiàn)，并致力于創(chuàng)建一個(gè)多元化和包容性的多學(xué)科專(zhuān)家組，考慮種族、族裔、性別、經(jīng)驗(yàn)、實(shí)踐環(huán)境和地理位置。具有相關(guān)利益和專(zhuān)業(yè)知識(shí)的組織及專(zhuān)業(yè)學(xué)會(huì)的代表也受邀加入工作組。

**方法學(xué)——** 工作組使用循證方法學(xué)，根據(jù)美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院的標(biāo)準(zhǔn)制定指南推薦。從關(guān)鍵問(wèn)題中識(shí)別出的證據(jù)使用人群、干預(yù)、對(duì)照、結(jié)局、時(shí)間、設(shè)置框架進(jìn)行評(píng)估。完成對(duì)關(guān)鍵問(wèn)題的系統(tǒng)性回顧，包括創(chuàng)建證據(jù)表，總結(jié)工作組用來(lái)制定建議的證據(jù)基礎(chǔ)。表1描述了ASTRO的推薦分級(jí)系統(tǒng)。本指南中使用的縮寫(xiě)列表見(jiàn)補(bǔ)充材料附錄E2。

*較低質(zhì)量的證據(jù)，包括專(zhuān)家意見(jiàn)，并不意味著推薦是條件性的。指南中涉及的許多重要臨床問(wèn)題不適合進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但仍可能就某種治療或診斷測(cè)試的益處明確大于其風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)達(dá)成共識(shí)。

ASTRO的方法學(xué)允許使用實(shí)施備注，旨在傳達(dá)臨床實(shí)用信息，以增強(qiáng)對(duì)推薦的理解和應(yīng)用。盡管每條推薦都根據(jù)推薦強(qiáng)度和證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行了分級(jí)，但這些分級(jí)不應(yīng)假定擴(kuò)展到實(shí)施備注。

**共識(shí)達(dá)成——** 共識(shí)采用改良的德?tīng)柗品ㄟM(jìn)行評(píng)估。工作組成員根據(jù)5點(diǎn)李克特量表（從“非常同意”到“非常不同意”）對(duì)每條推薦進(jìn)行保密投票。預(yù)設(shè)的閾值（≥75%，對(duì)于專(zhuān)家意見(jiàn)推薦為≥90%）表示達(dá)成共識(shí)。未達(dá)到此閾值的推薦將被刪除或修訂。根據(jù)工作組或評(píng)審員意見(jiàn)修改的推薦，在提交文件批準(zhǔn)前會(huì)重新進(jìn)行調(diào)查。

**年度評(píng)估與更新——** 指南自發(fā)布2年后開(kāi)始每年進(jìn)行評(píng)估，以尋找可能促使指南更新的新的、可能改變實(shí)踐的研究。此外，ASTRO指南小組委員會(huì)將在發(fā)布后5年內(nèi)委托進(jìn)行替代或重申。

### 引言

過(guò)去30年放射腫瘤學(xué)領(lǐng)域最激動(dòng)人心的發(fā)展之一，是在寡轉(zhuǎn)移疾病的根治性管理中，將局部治療添加到全身治療中。這一方法得益于以下因素的共同作用：IV期背景下全身治療效果的提高、更精細(xì)和敏感的影像學(xué)發(fā)展，以及立體定向體部放療/立體定向消融放療（在本指南中可互換使用）的發(fā)展，為轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶提供了多種放療選擇。隨著越來(lái)越多的放射腫瘤學(xué)家和多學(xué)科團(tuán)隊(duì)超越姑息目的，為這一晚期寡轉(zhuǎn)移人群使用局部治療，支持這種策略的證據(jù)需要得到仔細(xì)評(píng)估。除其他癌癥外，非小細(xì)胞肺癌的研究結(jié)果在建立高質(zhì)量證據(jù)和對(duì)局部治療用于晚期疾病根治性治療方面起到了引領(lǐng)作用。通過(guò)這份聯(lián)合指南，ASTRO和ESTRO旨在總結(jié)支持將局部治療納入IV期NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)治療模式的證據(jù)，為使用局部治療治療寡轉(zhuǎn)移NSCLC提供建議。

自Hellman和Weichselbaum在1990年代中期提出實(shí)體惡性腫瘤中存在一種中間狀態(tài)的寡轉(zhuǎn)移，以及利用局部治療管理寡轉(zhuǎn)移患者的潛力以來(lái)，放射腫瘤學(xué)家和其他局部治療專(zhuān)家越來(lái)越主動(dòng)地識(shí)別支持這種方法的臨床場(chǎng)景。我們外科腫瘤學(xué)同事在寡轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌和肉瘤方面的早期干預(yù)經(jīng)驗(yàn)報(bào)告稱(chēng)，在一組原本被歸類(lèi)為“姑息性”的患者中，生存期比預(yù)期更長(zhǎng)，并且長(zhǎng)期無(wú)疾病進(jìn)展。此后，在NSCLC領(lǐng)域的前瞻性和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在推進(jìn)我們對(duì)寡轉(zhuǎn)移背景下使用局部治療的理解方面可能是最成功的。本指南在提及寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)時(shí)使用了幾個(gè)術(shù)語(yǔ)：寡復(fù)發(fā)、寡進(jìn)展和寡持續(xù)。寡復(fù)發(fā)是指在停止全身治療的患者中，有限數(shù)量的轉(zhuǎn)移灶普遍生長(zhǎng)。對(duì)于正在接受積極全身治療的寡轉(zhuǎn)移患者，如果當(dāng)前影像學(xué)顯示有限數(shù)量的現(xiàn)有和/或新發(fā)部位出現(xiàn)疾病進(jìn)展，則視為寡進(jìn)展；如果當(dāng)前影像學(xué)顯示現(xiàn)有有限疾病對(duì)治療保持穩(wěn)定或部分緩解，則視為寡持續(xù)。

然而，與任何顛覆性和創(chuàng)新性治療模式一樣，人們擔(dān)心在充分理解某種治療方法對(duì)每個(gè)患者群體的風(fēng)險(xiǎn)、益處和整體影響之前，這種模式已被廣泛采用。在寡轉(zhuǎn)移NSCLC中使用放療和其他局部治療可能就是這樣。一項(xiàng)全球性調(diào)查表明，到2010年，大多數(shù)接受調(diào)查的醫(yī)生已廣泛采用SBRT和其他技術(shù)治療寡轉(zhuǎn)移，而那時(shí)還沒(méi)有任何前瞻性證據(jù)。然而，即使在今天，在免疫治療時(shí)代，還沒(méi)有完成支持放療或其他局部治療方法管理寡轉(zhuǎn)移NSCLC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。因此，ASTRO和ESTRO認(rèn)為，作為領(lǐng)先的放射腫瘤學(xué)組織，共同制定一份臨床實(shí)踐指南以提供關(guān)于使用局部療法治療寡轉(zhuǎn)移NSCLC的適應(yīng)癥、證據(jù)質(zhì)量以及專(zhuān)家信心的程度是責(zé)無(wú)旁貸的。

在研究和制定這些推薦的過(guò)程中，幾個(gè)基本的臨床管理策略變得顯而易見(jiàn)，并在指南中得到了強(qiáng)調(diào)。在工作組的一致支持下，確定在決定寡轉(zhuǎn)移NSCLC管理中聯(lián)合和全身治療的作用和使用時(shí)，必須采用多學(xué)科團(tuán)隊(duì)方法。具體來(lái)說(shuō)，在選定最終治療方案前，應(yīng)通過(guò)適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)診、共同決策（包括優(yōu)先考慮患者對(duì)治療方案的偏好）和以患者為中心的討論，聽(tīng)取所有參與NSCLC診斷和治療的相關(guān)學(xué)科和團(tuán)隊(duì)的意見(jiàn)。此外，在寡轉(zhuǎn)移NSCLC中使用局部治療的目標(biāo)是協(xié)助對(duì)所有疾病部位進(jìn)行根治性管理，旨在實(shí)現(xiàn)腫瘤的持久控制，以改善無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期、至復(fù)發(fā)時(shí)間和生活質(zhì)量，同時(shí)平衡其管理帶來(lái)的潛在毒性。由于局部和全身治療的最佳順序以及原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶最佳根治性局部治療方法存在不確定性，癥狀性病變?cè)诠艳D(zhuǎn)移情況下被優(yōu)先考慮使用局部治療，以實(shí)現(xiàn)快速和持久的姑息效果。最后，與其他腫瘤情況一樣，必須做出重大努力，確保關(guān)于使用局部治療治療寡轉(zhuǎn)移NSCLC的決定平等適用于所有患者，以避免任何健康差異。

### 方法

**工作組組成**

工作組由來(lái)自美國(guó)和歐洲的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)組成，包括放射腫瘤學(xué)家、腫瘤內(nèi)科醫(yī)生、外科腫瘤學(xué)家、放射腫瘤學(xué)住院醫(yī)師、肺病學(xué)家、胸外科醫(yī)生、醫(yī)學(xué)物理師和一名患者代表。

**文件審查與批準(zhǔn)**

該指南由18名官方同行評(píng)審員（附錄E1）審查并相應(yīng)修改。修改后的指南于2022年10月至11月在ASTRO網(wǎng)站上公開(kāi)征求意見(jiàn)。最終指南經(jīng)ASTRO董事會(huì)、ESTRO指南委員會(huì)批準(zhǔn)，并得到加拿大放射腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)和澳大利亞和新西蘭放射學(xué)家皇家學(xué)院的認(rèn)可。

**證據(jù)回顧**

對(duì)Ovid MEDLINE數(shù)據(jù)庫(kù)中2006年1月至2022年2月期間發(fā)表的人類(lèi)參與者研究進(jìn)行了系統(tǒng)性檢索。關(guān)鍵問(wèn)題的研究類(lèi)型均被納入，但關(guān)鍵問(wèn)題1僅限于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。支持關(guān)鍵問(wèn)題2至5的回顧性研究排除了患者少于50例的研究。納入標(biāo)準(zhǔn)要求研究涉及被診斷為寡轉(zhuǎn)移NSCLC的成年人。對(duì)于數(shù)據(jù)有限的特定子問(wèn)題，依賴(lài)專(zhuān)家意見(jiàn)來(lái)支持推薦，反映在這些情況下引用的低質(zhì)量證據(jù)中。使用醫(yī)學(xué)主題詞和關(guān)鍵搜索詞搜索了以下概念：腺癌、大分割、放射、異時(shí)性、腫瘤、非小細(xì)胞肺、非鱗狀、鱗狀、寡轉(zhuǎn)移、寡復(fù)發(fā)和同步。從確定的文獻(xiàn)中提取局部治療的詳細(xì)信息，特別是手術(shù)、介入消融技術(shù)和放療（包括其形式：放射外科、SBRT和SABR）的使用。針對(duì)關(guān)鍵問(wèn)題的其他術(shù)語(yǔ)和手動(dòng)檢索補(bǔ)充了電子檢索。排除了臨床前/非人類(lèi)研究、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)和成本分析、大型注冊(cè)/數(shù)據(jù)庫(kù)研究、摘要、綜述文章、評(píng)論和社論。

工作組用于制定建議的數(shù)據(jù)總結(jié)在補(bǔ)充材料附錄E5的證據(jù)表中。本文中選擇和發(fā)表的參考文獻(xiàn)具有代表性，并非全部。未包含在證據(jù)表中的其他輔助性文章在正文中被引用，但不用于支持推薦。感興趣的結(jié)果列于表2。證據(jù)審查中篩選、排除和納入的文章數(shù)量的PRISMA圖，以及完整的文獻(xiàn)檢索策略（包括證據(jù)檢索參數(shù)和納入/排除標(biāo)準(zhǔn)），請(qǐng)參見(jiàn)補(bǔ)充材料附錄E4。

**指南范圍**

在制定本指南時(shí)，目標(biāo)是確定所有參與NSCLC患者護(hù)理的專(zhuān)家在充分評(píng)估轉(zhuǎn)移性NSCLC患者是否適合局部治療時(shí)需要詢(xún)問(wèn)的臨床關(guān)鍵問(wèn)題。如果團(tuán)隊(duì)遵循這些關(guān)鍵問(wèn)題作為算法，將提高對(duì)使用關(guān)鍵信息和采取正確方法的信心，以確保對(duì)患者狀況、預(yù)后因素和局部管理適應(yīng)癥進(jìn)行適當(dāng)審查。我們承認(rèn)，作為一個(gè)相對(duì)新興的領(lǐng)域，與放療的傳統(tǒng)適應(yīng)癥相比，寡轉(zhuǎn)移護(hù)理可能沒(méi)有同樣高質(zhì)量的證據(jù)來(lái)支持某些治療模式。然而，我們匯集了一個(gè)具有不同背景的專(zhuān)家小組，使我們能夠徹底分析和解讀現(xiàn)有證據(jù)，并從當(dāng)前可用數(shù)據(jù)中推斷，提出最佳的多學(xué)科治療策略來(lái)管理寡轉(zhuǎn)移，重點(diǎn)關(guān)注根治性放療的適應(yīng)癥和實(shí)踐。本指南僅涉及關(guān)鍵問(wèn)題中指定的主題。范圍之外的許多其他重要問(wèn)題可能是其他指南的主題。由于涉及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤局部治療決策的額外復(fù)雜性，并考慮到2022年ASTRO腦轉(zhuǎn)移指南，這些推薦側(cè)重于使用局部療法管理顱外疾病。寡轉(zhuǎn)移NSCLC領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)和證據(jù)基于有或無(wú)顱腦轉(zhuǎn)移的顱外轉(zhuǎn)移患者，這些都有助于總腫瘤負(fù)荷和寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)的定義。本指南及其關(guān)于多模式治療策略的建議并不區(qū)分有和無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者。然而，腦轉(zhuǎn)移瘤根治性局部治療的額外復(fù)雜性在專(zhuān)門(mén)針對(duì)腦轉(zhuǎn)移管理的指南中有所闡述。

**表2 關(guān)鍵問(wèn)題中使用的PICO元素**

縮寫(xiě)：DMFS = 無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期；KQs = 關(guān)鍵問(wèn)題；NSCLC = 非小細(xì)胞肺癌；PICO = 人群、干預(yù)、對(duì)照、結(jié)局；PFS = 無(wú)進(jìn)展生存期；QoL = 生活質(zhì)量；RFA = 射頻消融；RT = 放療；SABR = 立體定向消融放療；SBRT = 立體定向體部放療；SRS = 立體定向放射外科。

### 關(guān)鍵問(wèn)題1：選擇患者進(jìn)行根治性全身+局部治療的患者/疾病特征（表3）

支持關(guān)鍵問(wèn)題1建議的數(shù)據(jù)見(jiàn)補(bǔ)充材料附錄E5中的證據(jù)表。

**問(wèn)題：選擇寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者進(jìn)行根治性全身和局部治療的最佳患者/疾病特征是什么？**

寡轉(zhuǎn)移NSCLC代表一種復(fù)雜且不斷演變的疾病實(shí)體，需要多學(xué)科方法進(jìn)行診斷、治療和隨訪(fǎng)，以及共同決策，首先也是最重要的是患者及其家屬以及具有全身和局部治療專(zhuān)業(yè)知識(shí)的腫瘤學(xué)家。NSCLC患者可能同時(shí)出現(xiàn)多個(gè)、有時(shí)是惰性的原發(fā)性癌癥，必須盡可能在臨床和病理上將其與真正的轉(zhuǎn)移性NSCLC表型區(qū)分開(kāi)來(lái)。因此，在初次診斷或經(jīng)過(guò)一段無(wú)病間隔期后出現(xiàn)多發(fā)性肺部病灶的NSCLC患者中，應(yīng)嘗試區(qū)分真正的寡轉(zhuǎn)移NSCLC與同時(shí)性或重復(fù)性原發(fā)性NSCLC腫瘤。如果影像學(xué)和病理學(xué)檢查無(wú)法區(qū)分兩者，患者可被視為同時(shí)性多原發(fā)癌并據(jù)此進(jìn)行治療。此外，重要的是要承認(rèn)，大多數(shù)現(xiàn)有證據(jù)來(lái)自體能狀態(tài)良好（最常見(jiàn)的是ECOG 0或1）的寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者。接受全身治療后ECOG評(píng)分為2的患者也可考慮進(jìn)行根治性局部治療。

由于現(xiàn)有文獻(xiàn)中對(duì)如何定義NSCLC寡轉(zhuǎn)移存在差異，且迄今為止仍缺乏生物標(biāo)志物，因此適當(dāng)影像學(xué)檢查的重要性怎么強(qiáng)調(diào)都不為過(guò)。不同組織已發(fā)布推薦，包括ESMO、NCCN和EORTC。所有這些組織都推薦至少進(jìn)行增強(qiáng)胸部及上腹部CT掃描，但更傾向于進(jìn)行全身18-氟脫氧葡萄糖PET-CT掃描。此外，推薦進(jìn)行腦部磁共振成像，尤其是在有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)。在特定適應(yīng)癥下，可進(jìn)行專(zhuān)用骨掃描、全身MRI或PET-MRI。NCCN也主張盡可能對(duì)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行病理確認(rèn)，EORTC在同步NSCLC寡轉(zhuǎn)移的背景下也提出了此推薦。轉(zhuǎn)移性疾病狀態(tài)可通過(guò)至少對(duì)一個(gè)病灶進(jìn)行活檢來(lái)驗(yàn)證，并假定其他可疑部位代表相同的疾病過(guò)程。圖1是一個(gè)算法，用于確定支持對(duì)寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者使用局部治療的最佳臨床情景。

**表3 關(guān)鍵問(wèn)題1：用于根治性全身和局部治療的患者/疾病特征**

類(lèi)似地，大多數(shù)證據(jù)涉及表現(xiàn)為同步寡轉(zhuǎn)移的NSCLC患者。同步寡轉(zhuǎn)移是指在NSCLC初次診斷時(shí)新發(fā)出現(xiàn)的寡轉(zhuǎn)移。雖然無(wú)病間隔期的存在區(qū)分了異時(shí)性和同步性寡轉(zhuǎn)移，但對(duì)所需無(wú)病間隔期的長(zhǎng)度沒(méi)有正式定義，臨床試驗(yàn)中使用了3個(gè)月和6個(gè)月兩種間隔期。此外，即使在同步寡轉(zhuǎn)移和寡持續(xù)性疾病之間做了區(qū)分，一些試驗(yàn)確實(shí)包含了兩種類(lèi)型的寡轉(zhuǎn)移。在NSCLC的寡轉(zhuǎn)移定義中，通常接受多達(dá)5個(gè)轉(zhuǎn)移灶，但隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和注冊(cè)研究的報(bào)告包含了可變的轉(zhuǎn)移灶最大數(shù)量，且這些試驗(yàn)和報(bào)告中實(shí)際納入的大多數(shù)患者轉(zhuǎn)移灶數(shù)量限于1或2個(gè)，除了一項(xiàng)試驗(yàn)中，接受放療治療的患者中近一半有多達(dá)4個(gè)病灶。后一項(xiàng)試驗(yàn)包括可用靶向療法治療（表皮生長(zhǎng)因子受體陽(yáng)性）的晚期NSCLC，這是一種與更長(zhǎng)生存期相關(guān)的疾病實(shí)體，因此具有不同的預(yù)后軌跡。預(yù)計(jì)大多數(shù)考慮進(jìn)行局部治療的NSCLC患者將不超過(guò)2個(gè)轉(zhuǎn)移部位。

除轉(zhuǎn)移灶外，還必須考慮對(duì)原發(fā)腫瘤和縱隔淋巴結(jié)進(jìn)行局部區(qū)域治療，這些病灶在誘導(dǎo)全身治療后殘留，可通過(guò)再分期CT和/或PET上存在的代謝活性病灶來(lái)清晰識(shí)別和界定。雖然大多數(shù)試驗(yàn)關(guān)注轉(zhuǎn)移灶，但一些寡轉(zhuǎn)移研究要求在入組前控制原發(fā)腫瘤，而另一些研究則將原發(fā)腫瘤和區(qū)域淋巴結(jié)視為需通過(guò)局部治療處理的疾病的一部分，將其計(jì)入要治療的病灶數(shù)量或不計(jì)入。眾所周知，胸內(nèi)疾病的范圍具有很強(qiáng)預(yù)后意義，推薦對(duì)原發(fā)腫瘤和相關(guān)受累區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行根治性局部區(qū)域治療。雖然歷史上常區(qū)分位于腦內(nèi)和顱外的轉(zhuǎn)移灶，但現(xiàn)在普遍傾向于整體考慮患者及其疾病，將顱內(nèi)外疾病均納入寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)。還應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，無(wú)論病灶數(shù)量多少，其大小和位置都很重要，因?yàn)榇蟮牟≡羁赡軣o(wú)法被根治性或安全地靶向治療。此外，起源于特定部位的一些轉(zhuǎn)移灶，如胸膜、心包、腸系膜或腹膜，可能不容易通過(guò)放療或手術(shù)進(jìn)行靶向治療。通常，這些部位的轉(zhuǎn)移性疾病與廣泛的轉(zhuǎn)移播散相關(guān)，使得在這些情況下的局部治療意義較小。

最后，特別是考慮到局部治療以根治性意圖用于寡轉(zhuǎn)移管理的初步性質(zhì)，在患者及其家屬就護(hù)理目標(biāo)討論獲益與風(fēng)險(xiǎn)是共同決策的關(guān)鍵部分。有許多因素影響治療決策，個(gè)體患者的偏好是異質(zhì)性的，并因這些因素而異。“可耐受”是相對(duì)的，生活質(zhì)量不僅僅是控制副作用。作為醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員，我們的目標(biāo)應(yīng)該是讓患者能夠生活并發(fā)揮作用，并確定這種意義對(duì)每個(gè)患者來(lái)說(shuō)是如何獨(dú)特的。因此，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)與患者/家屬之間的這些共同討論對(duì)于恰當(dāng)?shù)厥褂藐P(guān)鍵問(wèn)題1和所有其他關(guān)鍵問(wèn)題的推薦至關(guān)重要。最終，我們最強(qiáng)烈的推薦在于NSCLC多學(xué)科團(tuán)隊(duì)內(nèi)部以及患者及其家屬和照護(hù)者之間的共同決策。對(duì)在寡轉(zhuǎn)移中使用局部治療的支持相對(duì)有限，導(dǎo)致條件性共識(shí)，這是由于缺乏支持這些方法的大型II/III期研究，以及這些方法在其他原發(fā)癌的寡轉(zhuǎn)移條件下未獲成功（例如，NRG-BR002的研究結(jié)果）。

### 關(guān)鍵問(wèn)題2：管理寡轉(zhuǎn)移NSCLC的局部治療方式選擇標(biāo)準(zhǔn)（表4）

支持關(guān)鍵問(wèn)題2建議的數(shù)據(jù)見(jiàn)補(bǔ)充材料附錄E5中的證據(jù)表。

**問(wèn)題：管理寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者時(shí)，選擇局部治療方式的標(biāo)準(zhǔn)是什么？**

關(guān)鍵問(wèn)題1闡述了在NSCLC寡轉(zhuǎn)移中使用局部治療的適應(yīng)癥。關(guān)鍵問(wèn)題2則處理如果患者決定接受局部治療，具體治療方式的證據(jù)。現(xiàn)有證據(jù)表明，根治性局部治療在寡轉(zhuǎn)移中是安全有效的，且放療和手術(shù)都是可行的選擇。工作組的共識(shí)是，沒(méi)有發(fā)表的證據(jù)直接以統(tǒng)一的方式支持使用根治性局部治療，盡管放療是臨床試驗(yàn)中最常用的局部治療方式。在此背景下，通過(guò)推斷放療和手術(shù)或單獨(dú)放療均被證明是有效方式的研究，并考慮若干關(guān)鍵臨床因素，制定了以下推薦。共識(shí)是，局部治療的選擇應(yīng)在多學(xué)科評(píng)估下進(jìn)行，無(wú)論是在腫瘤委員會(huì)環(huán)境中，還是在外科和非外科專(zhuān)家之間以協(xié)作方式進(jìn)行。

**表4 關(guān)鍵問(wèn)題2：寡轉(zhuǎn)移NSCLC的局部治療方式選擇標(biāo)準(zhǔn)**

*放療和手術(shù)作為根治性局部治療的證據(jù)質(zhì)量不同，對(duì)多學(xué)科決策有影響，詳見(jiàn)正文描述。

根據(jù)工作組共識(shí)，當(dāng)需要治療多個(gè)器官系統(tǒng)或多個(gè)病灶，且放療療程可以組合以減少全身治療的中斷并減輕患者的后勤負(fù)擔(dān)時(shí)，強(qiáng)烈推薦放療。當(dāng)手術(shù)是可行的替代方案時(shí)，應(yīng)主要考慮在可實(shí)現(xiàn)根治性劑量且不超出周?chē)＝M織劑量耐受的情況下進(jìn)行放療。當(dāng)正常組織約束嚴(yán)重限制了可給予的放療劑量時(shí)，可以考慮其他根治性局部治療方式。在特定情況下也應(yīng)討論放療和手術(shù)的聯(lián)合方法。這種情況的一個(gè)例子是多發(fā)性肺部病灶以及脊髓、食道和/或腸道的累積點(diǎn)劑量。另一種混合情景可能出現(xiàn)在復(fù)雜的寡轉(zhuǎn)移性骨病變中，例如承重骨的病理性骨折或?qū)е录顾鑹浩鹊淖刁w壓縮性骨折，其中需要聯(lián)合方法。在治療胸部中央或超中央型疾病、較大病灶以及與新型全身治療聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)特別注意放療總劑量和單次劑量。此外，在存在炎癥和纖維化狀況的臨床場(chǎng)景中，應(yīng)仔細(xì)考慮放療用于NSCLC寡轉(zhuǎn)移的可行性和適用性。未來(lái)的研究應(yīng)側(cè)重于建立客觀數(shù)據(jù)，根據(jù)治療方式的選擇對(duì)患者進(jìn)行預(yù)后分層。圖2是在寡轉(zhuǎn)移NSCLC的整體管理中，選擇放療與手術(shù)與其他根治性局部治療方式的算法。

關(guān)于手術(shù)，所有陳述均從肺癌切除術(shù)的總體文獻(xiàn)中推斷而來(lái)，主要是在局限期背景下，并且在寡轉(zhuǎn)移背景下沒(méi)有直接支持性文獻(xiàn)。然而，共識(shí)是，鑒于在這種情況下手術(shù)的作用是長(zhǎng)期疾病控制，可以納入類(lèi)似的模式。就像在原發(fā)性肺癌的治療中一樣，患者在短期內(nèi)耐受手術(shù)切除的能力以及與生活質(zhì)量相關(guān)的長(zhǎng)期耐受能力至關(guān)重要。此外，這些陳述適用于手術(shù)用作根治性局部治療方法時(shí)，而非用于姑息目的。工作組達(dá)成共識(shí)，理想情況下，腫瘤手術(shù)應(yīng)使用微創(chuàng)方法進(jìn)行。這種模式可以降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)并最大限度地減少全身治療的中斷時(shí)間，特別是在老年患者和有相關(guān)合并癥的患者中。手術(shù)應(yīng)由常規(guī)切除早期和更廣泛的原發(fā)性肺癌和/或具有可切除轉(zhuǎn)移部位管理經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生進(jìn)行。

關(guān)于疾病的解剖部位，根據(jù)工作組共識(shí)，手術(shù)在處理肺部原發(fā)灶、肺和縱隔轉(zhuǎn)移灶、腎上腺轉(zhuǎn)移灶和腦轉(zhuǎn)移瘤方面的作用很大，通常在多模式治療背景下。此外，盡管SBRT通常是處理骨轉(zhuǎn)移灶最務(wù)實(shí)的方法，但當(dāng)對(duì)骨或脊柱病灶進(jìn)行手術(shù)時(shí)，如果這些病灶是寡轉(zhuǎn)移，其意圖仍可能是根治性的。采用姑息方法和消融意圖的實(shí)例是緊急干預(yù)即將發(fā)生的病理性骨折或脊髓壓迫，在這種情況下，立即手術(shù)后再進(jìn)行放療是有效的。放療聯(lián)合介入放射學(xué)干預(yù)如骨水泥成形術(shù)/后凸成形術(shù)在這種情況下也有效。多學(xué)科方法通常能實(shí)現(xiàn)即刻姑息，隨后進(jìn)行全面的消融。

對(duì)于原發(fā)腫瘤或肺/縱隔轉(zhuǎn)移，應(yīng)考慮肺切除的范圍，要考慮到后續(xù)全身治療的可能性，以及對(duì)肺部其他區(qū)域進(jìn)行當(dāng)前或未來(lái)局部治療的需求；在此背景下，大多數(shù)臨床情況應(yīng)避免全肺切除術(shù)。此外，應(yīng)使用體能評(píng)分、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估評(píng)分和肺功能測(cè)試仔細(xì)評(píng)估相關(guān)考量，包括圍手術(shù)期和長(zhǎng)期耐受手術(shù)的適宜性。值得注意的是，有兩項(xiàng)試驗(yàn)確立了亞肺葉切除不劣于肺葉切除。因此，這些類(lèi)似的模式很可能適用于轉(zhuǎn)移性環(huán)境中具有與這兩項(xiàng)試驗(yàn)中相似大小/位置特征的肺部病變。

骨轉(zhuǎn)移的手術(shù)計(jì)劃應(yīng)涉及在骨腫瘤切除方面具有豐富經(jīng)驗(yàn)的骨科和/或神經(jīng)外科專(zhuān)家。肝切除術(shù)也應(yīng)優(yōu)先由使用開(kāi)放和微創(chuàng)肝臟手術(shù)技術(shù)進(jìn)行肝腫瘤切除方面經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生執(zhí)行。在選擇手術(shù)和非手術(shù)方法時(shí)，應(yīng)仔細(xì)考慮手術(shù)對(duì)延遲或阻止其他關(guān)鍵治療的潛在影響。考慮到手術(shù)計(jì)劃和術(shù)后恢復(fù)的時(shí)間框架，除非手術(shù)是明顯優(yōu)于其他非手術(shù)選擇的治療選擇，否則應(yīng)避免對(duì)多個(gè)受累部位進(jìn)行手術(shù)，因?yàn)榭赡軙?huì)影響相關(guān)的全身治療。在存在沖突推薦的情況下，建議由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行討論，以決定應(yīng)優(yōu)先考慮哪項(xiàng)推薦。此外，在這些情況下，聯(lián)合方法可能最合適。最后，當(dāng)同時(shí)考慮放療和手術(shù)時(shí)，支持關(guān)鍵問(wèn)題2推薦2的證據(jù)質(zhì)量為“中”。然而，單獨(dú)來(lái)看，有4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了放療在寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者中的應(yīng)用，其中3項(xiàng)專(zhuān)門(mén)使用了放療。手術(shù)僅在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中與放療一起被評(píng)估。放療與手術(shù)在納入研究數(shù)量上的這種差異應(yīng)在與患者的溝通和多學(xué)科決策過(guò)程中予以考慮。

支持將介入性轉(zhuǎn)移灶消融作為寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者多模式治療策略中根治性局部治療方式的數(shù)據(jù)較弱，因?yàn)樘娲绞轿幢患{入研究方案，也未在已完成的證明消融方法在PFS和OS方面獲益的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中使用。介入方法確實(shí)有一個(gè)潛在優(yōu)勢(shì)，即允許在消融手術(shù)的同時(shí)獲取組織，因此在既需要治療又需要額外診斷組織的情況下，一次手術(shù)可同時(shí)完成診斷和治療。然而，由于局部消融治療的基本范式是在特定臨床場(chǎng)景中提供最佳方式，針對(duì)個(gè)體患者的決策可以通過(guò)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的討論，逐案考慮。

### 關(guān)鍵問(wèn)題3：寡轉(zhuǎn)移NSCLC治療方法的序貫和時(shí)機(jī)（表5）

支持關(guān)鍵問(wèn)題3建議的數(shù)據(jù)見(jiàn)補(bǔ)充材料附錄E5中的證據(jù)表。

**問(wèn)題：對(duì)于寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者，全身治療和根治性局部治療的適當(dāng)序貫和時(shí)機(jī)是什么？**

對(duì)于NSCLC同步寡轉(zhuǎn)移患者，誘導(dǎo)全身治療的最佳持續(xù)時(shí)間尚未在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行研究。然而，在兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以及多項(xiàng)前瞻性系列研究中，患者在考慮進(jìn)行根治性局部治療前，至少接受了3個(gè)月的IV期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)全身治療。在一項(xiàng)僅納入EGFR外顯子19/21突變亞洲人群的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，比較了單獨(dú)使用第一代TKI與對(duì)所有轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行SBRT后使用TKI。盡管現(xiàn)有證據(jù)質(zhì)量中等，但推薦開(kāi)始至少3個(gè)月的最佳轉(zhuǎn)移性疾病全身治療以評(píng)估反應(yīng)和治療耐受性，之后再進(jìn)行根治性局部治療。全身治療可包括針對(duì)可操作基因組改變的NSCLC的靶向藥物、化療和/或免疫檢查點(diǎn)抑制劑。至少3個(gè)月的全身治療使患者在此期間有可能因?qū)χ委熗耆徑饣虬┌Y進(jìn)展而保持接受寡轉(zhuǎn)移局部治療的資格。兩者都會(huì)限制局部治療的潛在臨床獲益。

患者可能有多個(gè)器官的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致各種癥狀。一些轉(zhuǎn)移部位可能危及生命，可能需要在全身治療之前進(jìn)行局部治療。在一項(xiàng)前瞻性研究中，有癥狀腦轉(zhuǎn)移的寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者可以接受前期局部腦放療。在兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，如果可能，使用了立體定向技術(shù)進(jìn)行根治性放療劑量。在寡轉(zhuǎn)移NSCLC背景下，有癥狀的腦轉(zhuǎn)移根據(jù)當(dāng)前指南接受前期根治性局部治療，即放射外科、分次立體定向放療或神經(jīng)外科切除，然后進(jìn)行放射外科。

**表5 關(guān)鍵問(wèn)題3：寡轉(zhuǎn)移NSCLC治療方法的序貫和時(shí)機(jī)**

由于大多數(shù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的半衰期較長(zhǎng)，在放療期間暫停這些藥物可能沒(méi)有必要。相反，化療和許多TKI的半衰期較短，如果擔(dān)心毒性重疊，可能允許在放療期間暫時(shí)暫停。沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)調(diào)查在根治性放療期間暫停全身治療的必要性。毒性可能是一個(gè)問(wèn)題，特別是考慮到許多可用的新藥尚未與多部位放療聯(lián)合使用。然而，來(lái)自6項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，在特定情況下，在放療期間繼續(xù)全身治療可能是安全的。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，接受第一代TKI或培美曲塞治療的患者在根治性局部治療期間繼續(xù)此治療，并在此后繼續(xù)。在另一項(xiàng)試驗(yàn)中，全身治療在根治性放療期間和維持治療中繼續(xù)進(jìn)行。另一項(xiàng)研究隨機(jī)分配了同期與序貫SBRT和伊匹木單抗及納武單抗，并在之后繼續(xù)免疫治療。在另一項(xiàng)前瞻性評(píng)估中，第一代TKI在肺轉(zhuǎn)移灶SBRT期間繼續(xù)使用，然后繼續(xù)使用。來(lái)自中國(guó)和韓國(guó)的試驗(yàn)中，立體定向放射外科或微波消融穿插在化療周期之間。鑒于全身治療、局部治療方式和寡轉(zhuǎn)移灶解剖位置的眾多不同組合，應(yīng)在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)中討論在寡轉(zhuǎn)移灶根治性治療期間暫時(shí)暫停全身治療與同期繼續(xù)全身治療的潛在需求，主要與主治腫瘤內(nèi)科醫(yī)生、提供局部治療的醫(yī)生以及患者討論。這確保了限制因與抗癌療法重疊而增加毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)平衡與抗癌療法序貫給藥相關(guān)的潛在療效下降。

在根治性局部治療后進(jìn)行維持全身治療是有條件推薦的，需在與患者討論風(fēng)險(xiǎn)-獲益比后進(jìn)行。兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分別允許或強(qiáng)制在寡轉(zhuǎn)移根治性局部治療后進(jìn)行維持全身治療。根據(jù)IV期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療建議，可向患者提供寡轉(zhuǎn)移治療后維持治療。同樣，接受針對(duì)可操作基因組改變的靶向治療的患者，可在根治性局部治療后恢復(fù)治療，除非存在毒性擔(dān)憂(yōu)，如肺炎。圖1還提供了一個(gè)算法，用于在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)支持對(duì)寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者添加局部治療時(shí)，優(yōu)化全身和局部治療的序貫。

### 關(guān)鍵問(wèn)題4：寡轉(zhuǎn)移NSCLC的放療劑量分割方案、計(jì)劃和實(shí)施技術(shù)（表6）

支持關(guān)鍵問(wèn)題4建議的數(shù)據(jù)見(jiàn)補(bǔ)充材料附錄E5中的證據(jù)表。

**問(wèn)題：對(duì)于寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者，放療的最佳劑量分割方案、計(jì)劃和實(shí)施技術(shù)是什么？**

**表6 關(guān)鍵問(wèn)題4：寡轉(zhuǎn)移NSCLC的放療劑量分割方案、計(jì)劃和實(shí)施技術(shù)**

為最佳地管理寡轉(zhuǎn)移NSCLC，仔細(xì)的分期可以確定轉(zhuǎn)移灶的位置、體積、數(shù)量，如果系列影像可用的話(huà)，還可以確定其生長(zhǎng)速率，以確保所有轉(zhuǎn)移性疾病部位都得到處理。這些非侵入性分期方式應(yīng)在基線(xiàn)時(shí)包括FDG PET-CT和腦MRI，以指導(dǎo)消融治療選擇、聯(lián)合治療或進(jìn)一步全身治療的需求。在椎體或肝臟受累的情況下，應(yīng)使用MRI來(lái)定義這些器官中的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。雖然可以考慮侵入性分期方式，如縱隔淋巴結(jié)活檢，但在考慮針對(duì)肺部原發(fā)腫瘤的外科治療選擇時(shí)最為必要。多學(xué)科腫瘤委員會(huì)管理，以評(píng)估包括放療或手術(shù)在內(nèi)的適當(dāng)局部治療，可以在有效最大化腫瘤控制的同時(shí)，最小化局部治療的毒性負(fù)擔(dān)。對(duì)位于不同解剖位置的多個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行根治性局部放療可能具有高度復(fù)雜性，這需要由放射腫瘤學(xué)家、醫(yī)學(xué)物理師和放射治療師組成的經(jīng)驗(yàn)豐富的多專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)。此外，需要對(duì)方案和流程進(jìn)行適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量保證，以實(shí)現(xiàn)文獻(xiàn)中報(bào)道的安全性和有效性。

在為各種轉(zhuǎn)移部位和/或原發(fā)肺腫瘤設(shè)計(jì)和實(shí)施高劑量、大分割放療時(shí)，需要適當(dāng)?shù)墓潭ㄑb置，以允許安全、可重復(fù)地實(shí)施根治性、高劑量放療，這通常基于機(jī)構(gòu)慣例。可以為需要高精度的區(qū)域考慮定制固定裝置。對(duì)于受呼吸運(yùn)動(dòng)影響的靶點(diǎn)，識(shí)別呼吸運(yùn)動(dòng)并將其納入放療計(jì)劃的方法包括4D-CT掃描、MRI電影和透視。減少呼吸運(yùn)動(dòng)影響的其他方法包括屏氣、門(mén)控、追蹤、腹部壓迫等。如果靶點(diǎn)在任一方向的運(yùn)動(dòng)在肺部≤7mm或在肝臟或腹部≤5mm，通常可以通過(guò)4D-CT使用內(nèi)靶區(qū)概念來(lái)考慮這種運(yùn)動(dòng)。如果靶點(diǎn)在任一方向的運(yùn)動(dòng)在肺部>7mm或在肝臟或腹部>5mm，應(yīng)嘗試減少和控制這種運(yùn)動(dòng)，或減輕其影響。至少應(yīng)在每次治療分次前進(jìn)行在線(xiàn)圖像引導(dǎo)，使用容積成像，并采用與治療期間相同的呼吸運(yùn)動(dòng)補(bǔ)償。在缺乏實(shí)時(shí)成像的情況下，可以在每次分次前用kV或MV平面成像評(píng)估殘余運(yùn)動(dòng)。其他方法可用于驗(yàn)證對(duì)適當(dāng)靶區(qū)的實(shí)施。對(duì)于門(mén)控技術(shù)，可使用表面引導(dǎo)方法或內(nèi)部替代物來(lái)評(píng)估定位。也可以使用植入的基準(zhǔn)標(biāo)記來(lái)確保依從性，并應(yīng)在模擬定位前放置以確定可重復(fù)性。使用這些措施有助于分次間和分次內(nèi)的可重復(fù)性，可以最小化地理上靠近的轉(zhuǎn)移灶之間潛在的放射野重疊，并可能減少放療相關(guān)毒性。由于可能需要同時(shí)或序貫治療彼此靠近的多個(gè)轉(zhuǎn)移性疾病部位，這些方法可以?xún)?yōu)化持久控制疾病的機(jī)會(huì)，同時(shí)不削弱正常組織保護(hù)。

歷史上的立體定向體部放療設(shè)計(jì)通過(guò)三維適形計(jì)劃進(jìn)行，產(chǎn)生了極好的局部控制率。在現(xiàn)代逆向計(jì)劃時(shí)代，通過(guò)逆向計(jì)劃方法可以更有效地實(shí)施放療。在呼吸運(yùn)動(dòng)區(qū)域，逆向計(jì)劃方法可能存在更大的相互作用效應(yīng)。為了提高機(jī)構(gòu)間治療結(jié)果的可比性，推薦記錄覆蓋計(jì)劃靶區(qū)體積相關(guān)百分比的劑量以及PTV內(nèi)的最大劑量，連同所用的邊界和GTV運(yùn)動(dòng)考慮方法。在計(jì)劃過(guò)程中，特別是在設(shè)計(jì)針對(duì)多個(gè)轉(zhuǎn)移性疾病區(qū)域的治療時(shí)，應(yīng)特別注意通過(guò)評(píng)估計(jì)劃整體性來(lái)觀察對(duì)串聯(lián)器官的劑量。

原則上，寡轉(zhuǎn)移灶的治療旨在實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的永久局部控制，這需要對(duì)所有轉(zhuǎn)移灶給予局部根治性劑量。分析劑量-局部控制關(guān)系的研究表明，隨著放療生物等效劑量的增加，局部控制率更高。有必要達(dá)到BED ≥ 75 Gy，盡管BED在50 Gy至75 Gy之間也觀察到良好的局部控制，特別是與全身治療聯(lián)合使用時(shí)。這些劑量處方通常指覆蓋PTV很高百分比的劑量，PTV內(nèi)異質(zhì)性較高的劑量，使得最大劑量達(dá)到處方劑量的110%至150%。應(yīng)使用先進(jìn)的劑量計(jì)算算法，特別是對(duì)于肺和其他含氣區(qū)域。應(yīng)在滿(mǎn)足危及器官約束的前提下，以可實(shí)現(xiàn)的最小分次數(shù)進(jìn)行治療，特別強(qiáng)調(diào)串聯(lián)器官。附錄E3突出了多項(xiàng)研究中BED與腫瘤控制之間的關(guān)系，以及寡轉(zhuǎn)移NSCLC的解剖部位數(shù)量。

### 關(guān)鍵問(wèn)題5：寡轉(zhuǎn)移NSCLC疾病進(jìn)展后額外局部治療的指征（表7）

支持關(guān)鍵問(wèn)題5建議的數(shù)據(jù)見(jiàn)補(bǔ)充材料附錄E5中的證據(jù)表。

**問(wèn)題：在對(duì)寡轉(zhuǎn)移NSCLC采取根治性局部治療方法后，疾病進(jìn)展時(shí)進(jìn)行額外局部治療的指征是什么？**

在對(duì)寡轉(zhuǎn)移NSCLC采取根治性局部治療方法后，疾病復(fù)發(fā)是常見(jiàn)事件，而新部位疾病復(fù)發(fā)的發(fā)生率似乎主要由預(yù)先存在的隱匿性轉(zhuǎn)移灶和腫瘤生物學(xué)決定。在有限數(shù)量的部位出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，可以再次進(jìn)行局部根治性治療，目的是延長(zhǎng)PFS和/或延遲更換全身治療。所有這些患者都應(yīng)在多學(xué)科腫瘤委員會(huì)進(jìn)行討論，考慮因素包括與之前根治性治療的時(shí)間間隔、安全進(jìn)行一次或多次此類(lèi)局部治療的可行性，以及針對(duì)特定肺癌亞型的新全身治療的可用性。在既往治療過(guò)的病灶內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，如果全身治療選擇有限，且局部治療可以以可接受的毒性進(jìn)行，也可能有資格進(jìn)行再治療。迄今為止，支持對(duì)寡進(jìn)展性疾病進(jìn)行額外局部挽救治療的數(shù)據(jù)非常有限，目前有幾項(xiàng)前瞻性研究正在進(jìn)行中。因此，對(duì)該關(guān)鍵問(wèn)題的推薦主要基于專(zhuān)家意見(jiàn)或低質(zhì)量證據(jù)。也許更重要的是，在這類(lèi)可能在接受局部挽救治療選擇之前已經(jīng)接受了大量全身和局部治療的患者群體中，生活質(zhì)量考慮可能在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)決策中，特別是與患者及其家屬的討論中，發(fā)揮更大的作用。

**表7 關(guān)鍵問(wèn)題5：疾病進(jìn)展后額外局部治療的指征**

### 結(jié)論與未來(lái)方向

使用局部治療，包括SBRT/SABR/大分割放療和/或手術(shù)，作為寡轉(zhuǎn)移管理的一部分，代表了這一重要患者群體治療方式的潛在范式轉(zhuǎn)變。迄今為止支持在寡轉(zhuǎn)移管理中使用局部治療的最有力數(shù)據(jù)來(lái)自NSCLC患者群體的經(jīng)驗(yàn)。多項(xiàng)較小的隨機(jī)II期研究表明，在有和沒(méi)有可靶向突變的NSCLC人群中，局部治療可以改善PFS甚至OS。

在人們對(duì)這種方法日益認(rèn)識(shí)的同時(shí)，我們也認(rèn)識(shí)到，尚無(wú)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)完成，以驗(yàn)證局部治療對(duì)寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者帶來(lái)OS獲益。之前的所有研究都是在細(xì)胞毒性化療為標(biāo)準(zhǔn)治療的時(shí)代進(jìn)行的，沒(méi)有考慮到基于免疫治療的方案本身可能帶來(lái)的潛在益處，而無(wú)需局部治療。目前正在評(píng)估這些與現(xiàn)代全身治療協(xié)同作用的研究包括NRG-LU002、SARON、SABR-COMET 3和OMEGA。當(dāng)研究對(duì)患者可用時(shí)，鼓勵(lì)入組臨床試驗(yàn)。最后，即使強(qiáng)烈期望局部治療能幫助患有乳腺癌和異時(shí)性轉(zhuǎn)移性疾病的患者，NRG-BR002由于在顯示局部治療生存獲益方面無(wú)效而在中期分析時(shí)被終止。隨著改進(jìn)的全身治療的出現(xiàn)，在寡轉(zhuǎn)移研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)中控制全身治療將繼續(xù)揭示治療的最佳組合。

盡管缺乏更大規(guī)模的驗(yàn)證性研究，但在實(shí)踐中，根治性局部治療的采用和使用卻在增加。這種差異是推動(dòng)ASTRO/ESTRO制定本指南的驅(qū)動(dòng)力之一。我們的目標(biāo)包括總結(jié)支持寡轉(zhuǎn)移NSCLC局部治療的現(xiàn)有證據(jù)的范圍和質(zhì)量。在此過(guò)程中，包含了關(guān)于以下方面的推薦：（1）將使患者從局部治療中獲益最大化的臨床情景；（2）全身和局部治療的序貫整合；（3）關(guān)于何時(shí)最適當(dāng)?shù)剡x擇放療和/或手術(shù)作為局部治療方法建議；（4）寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者所需的關(guān)鍵放療參數(shù)；以及（5）何時(shí)應(yīng)在寡進(jìn)展情況下使用局部治療。因此，在我們等待正在進(jìn)行試驗(yàn)的結(jié)果成熟和完成之際，相當(dāng)數(shù)量的推薦基于低質(zhì)量證據(jù)和/或?qū)＜乙庖?jiàn)。與放射腫瘤學(xué)領(lǐng)域的其他努力相比，作為一種相對(duì)新興的方法，在評(píng)估寡轉(zhuǎn)移NSCLC局部治療管理的數(shù)據(jù)時(shí)，這一結(jié)果是意料之中的。然而，ASTRO和ESTRO認(rèn)為該主題足夠重要，且治療模式的采用如此廣泛，因此現(xiàn)在提出這些建議以支持患者選擇和治療決策。

最終，我們目前基于影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和病灶數(shù)量的寡轉(zhuǎn)移定義，不足以最有效地為那些真正能從局部治療中獲益的寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者亞群提供個(gè)性化治療。該領(lǐng)域普遍缺乏針對(duì)有限轉(zhuǎn)移性疾病患者的預(yù)測(cè)和預(yù)后生物標(biāo)志物。在識(shí)別出這些生物標(biāo)志物之前，當(dāng)前的試驗(yàn)將基于時(shí)間點(diǎn)的橫斷面快照入組患者，這使得難以篩選出需要通過(guò)局部治療來(lái)維持疾病持久控制的患者。所有這些缺點(diǎn)最終都將通過(guò)更好地從生物學(xué)角度了解轉(zhuǎn)移性NSCLC患者在治療開(kāi)始前以及治療后連續(xù)的變化情況來(lái)解決。在將一些工具整合到我們的寡轉(zhuǎn)移模式之前，它們需要成熟。使用循環(huán)腫瘤DNA、微小殘留病、功能成像和其他預(yù)測(cè)和預(yù)后寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)的生物標(biāo)志物仍在發(fā)展中。還需要更多數(shù)據(jù)，特別是來(lái)自使用現(xiàn)代全身治療和局部治療方法、采用不同序貫和針對(duì)不同生物學(xué)特性的大型前瞻性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。

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介入小崔哥

崔偉醫(yī)學(xué)博士

廣東省人民醫(yī)院 微創(chuàng)介入科

• 擅長(zhǎng)肺結(jié)節(jié)與肺癌、原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結(jié)直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創(chuàng)介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號(hào)“介入小崔哥”創(chuàng)立人

• 火爆全網(wǎng)的“腫瘤思維導(dǎo)圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱(chēng)號(hào)

• 廣東省器官醫(yī)學(xué)與技術(shù)學(xué)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯(lián)盟 常務(wù)理事

• 廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會(huì)呼吸介入診療專(zhuān)委會(huì) 委員

• 《中華介入放射學(xué)電子雜志》 通訊編委

• 主持國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目一項(xiàng)

• 榮獲廣東省醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)一項(xiàng)

• 曾多次受邀參加國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)會(huì)議，在北美放射學(xué)年會(huì)（RSNA，專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域top1）等會(huì)議進(jìn)行口頭報(bào)告

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