▎追溯

CD3雙抗在眾多交易的簇擁下，成為大火賽道。但單純的CD3雙抗，還是被認為可能存在殺傷能力不足，T細胞激活持久性相對較差。所以，二代CD3始終在不斷被開發，開發的主要方向，加上共刺激信號，如CD28，41BB，CD2等。從CAR-T的設計來看，這一思路有其合理性。

第一代 CAR 在 T 細胞內僅包含一個CD3ζ結構域，負責細胞內的信號傳導，但由于缺少共刺激域，該類CAR-T 細胞具有壽命短、細胞毒性低等缺陷。第二代CAR-T具有 1 個獨特的 4-1BB 或 CD28 分子共刺激結構域，增強了來自TCR-CD3 復合物的“信號”， T 細胞增殖能力和殺傷毒性提升。目前上市的CAR-T主要為二代CAR-T。

CD3/41BB/TAA，其實就是一個將CAR-T內置信號外置的過程，而這一過程最重要的就是找到其最大的TAA依賴激活的安全窗口。

如今對于CD3雙抗和41BB雙抗的設計均為依賴TAA的T細胞激活，以實現對腫瘤細胞的精準殺傷。其實，羅氏已經做了很好的臨床探索，目前數據優異。

羅氏正在開展1期臨床試驗中評估englumafusp alfa（CD19/41BB）與CD20×CD3雙特異性抗體格菲妥單抗（glofitamab）聯用，治療復發/難治性非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）患者。

初步研究數據表明，該聯合療法在侵襲性r/r NHL（r/r aNHL）患者中顯示出良好的抗腫瘤活性，最佳客觀緩解率（BoR）為67.0%，完全緩解（CR）率為57.0%；二線治療r/r侵襲性NHL患者的BOR為77.0%，CR率為77.0%。此外，聯合治療具有與格菲妥單抗單藥相當的安全性和細胞因子釋放綜合征（CRS）情況。

以上數據也給予該類藥物一定的數據支撐和科學支撐。 CLDN18.2/4-1BB的雙特異性抗體Givastomig聯合納武利尤單抗及mFOLFOX6化療方案，在HER2陰性轉移性胃癌一線治療中的應用潛力。 初步結果顯示，Givastomig聯合治療方案顯示出令人鼓舞的初步抗腫瘤活性和可管理的安全性，中位PFS達16.9個月。而歷史中位PFS僅8.3個月。Givastomig可同時結合腫瘤細胞表面的CLDN18.2與T細胞上的共刺激受體4-1BB，可在CLDN18.2表達的腫瘤微環境中通過4-1BB信號通路條件性激活T細胞。也是對41BB有效佐證。

艾科聯作為頭部CD3/41BB下一代TCE公司，在該領域團隊探索多年，平臺具有優異的安全窗口，目前公司頭部管線 CD3/41BB/DLL3已經在臨床階段，臨床進展順利。

2026年，艾科聯在AACR公開旗下CD3/41BB/CDH17管線 EXP012 臨床前數據 。

結構層面，41BB放置于C端，CD3和CDH17均為1價。

CDH17作為大熱靶點，在ADC領域已經產生多個重磅交易，而在CD3領域開發者為數不多。CDH17在結直腸癌，胃癌，胰腺癌等高度表達。

EXP012對于腫瘤細胞相比于對照藥物，具有更好的殺傷能力。

EXP012 展現了獨特的腫瘤依賴性細胞因子釋放與增殖機制。通過在腫瘤微環境中誘導 T 細胞的定向分化并建立免疫記憶，該分子能有效啟動免疫級聯反應，從而驅動強勁且持久的抗腫瘤免疫應答。

在沒有靶細胞的情況下，EXP012具有極少的細胞因子釋放，與當前的臨床驗證的CD3雙抗具有可比性，甚至更優。也就是說，41BB的加入并沒有造成更嚴重的CRS的風險，這跟羅氏的研究具有一致性。

EXP012表現出強效的抗腫瘤活性，主要由腫瘤內T細胞浸潤增強所驅動。

EXP012能夠使已清除腫瘤的小鼠在再次腫瘤挑戰時仍能抵抗腫瘤，表明其可誘導長期免疫記憶的形成。即便再次接種的腫瘤不表達CDH17也展現了優異的殺傷能力，Bystander Killing效應明顯，對于實體瘤異質性的解決具有重大意義。

最主要的是猴子方面數據，目前EXP012在猴子上能夠給到6mpk，同時具有極少的CRS釋放。證明了該平臺的可靠性。未來臨床劑量，肯定不需要這么高的劑量。具有良好的安全窗口的潛力。

艾科聯作為頭部下一代TCE臨床階段公司，在不久的將來會陸續有多款TCE藥物進入臨床。而目前的數據展現了極為有利的前景。

當下CD3多抗，已經在嘗試同ADC的聯用，所以未來CDH17 ADC也并不會成為CDH17 TCE的競爭對手，兩者反而可以利用機制的互補進行聯用或者序慣治療。

未來可期。

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