心血管疾病長期以來嚴重威脅人類健康，而低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）升高是動脈粥樣硬化發生發展的重要危險因素。肝臟是清除循環LDL-C、維持全身膽固醇穩態的核心器官，這一過程主要依賴肝細胞表面的LDLR。深入解析LDLR的新型調控機制，對于闡明膽固醇穩態維持的分子基礎以及開發新的降脂策略具有重要意義。長期以來，關于LDLR調控機制的研究主要集中于基因轉錄調控，以及PCSK9、IDOL等介導的經典蛋白降解通路。然而，膳食膽固醇這一重要營養信號是否能夠通過影響LDLR蛋白在細胞內的轉運路徑和命運決定，進而改變肝臟膽固醇清除能力，此前仍未被闡明。

2026年6月24日，加州大學圣地亞哥分校Alan Saltiel團隊（豐雪博士為該論文唯一第一作者和共同通訊作者）在Nature發表題為Dietary cholesterol activates a Ral-dependent pathway driving LDLR turnover的研究論文，該研究首次發現并系統解析了一條由Ral GTPase介導的膽固醇應激響應通路，揭示了長期膳食膽固醇負荷通過重塑低密度脂蛋白受體（LDLR）蛋白命運，導致膽固醇穩態失衡的新機制。該成果為理解血脂異常和心血管疾病發生發展提供了新的分子框架，也為開發具有轉化潛力的新型降脂干預策略提供了重要依據。

Ral是Ras超家族小GTP酶成員，參與調控囊泡運輸和膜蛋白胞內轉運等過程，例如葡萄糖轉運蛋白GLUT4向細胞膜的轉運。該研究發現，長期膽固醇負荷可激活RAS–Ral信號通路，進而改變LDLR內吞后的去向和命運決定。通常情況下，細胞表面的LDLR與LDL-C結合后發生內吞，將LDL顆粒帶入肝細胞內；隨后，LDLR可通過回收途徑返回肝細胞表面，繼續參與膽固醇清除。而在長期膽固醇負荷下，RAS–Ral信號被激活，Ral通過招募RalBP1/REPS1等內吞復合體促進LDLR–LDL從肝細胞表面被內吞，并改變其內吞后的去向，使更多的LDLR被轉運至溶酶體并發生降解，而不是回收到肝細胞表面繼續發揮功能。機制上，Ral激活一方面削弱LDLR與回收相關因子SNX17的結合，減少LDLR返回細胞膜；另一方面，Ral信號通過調控組織蛋白酶A（Cathepsin A, CTSA）的溶酶體定位和蛋白加工成熟，增強CTSA介導的LDLR降解，從而降低LDLR蛋白水平（圖1）。值得注意的是，這一過程不依賴于經典的LDLR轉錄調控機制，也不同于PCSK9介導的LDLR降解通路，而是揭示了膳食膽固醇通過Ral信號通路調控LDLR蛋白穩態的全新機制。

圖1. 慢性膳食膽固醇應激通過Ral信號通路重塑 LDLR 蛋白命運和肝臟膽固醇穩態。

降低LDL-C水平始終是心血管疾病預防和干預的核心策略之一。近年來，以他汀類藥物、依折麥布和PCSK9抑制劑為代表的降脂治療已在臨床中廣泛應用。然而，不同患者在療效、耐受性、不良反應風險和長期依從性等方面仍存在差異，部分患者仍難以實現理想的血脂控制。因此，探索區別于現有治療方案的新型膽固醇穩態調控機制和降脂干預靶點，是進一步完善心血管疾病防治策略的重要方向。

該研究顯示，抑制CTSA可在小鼠和人原代肝細胞中保護LDLR免于膽固醇負荷或Ral激活誘導的蛋白水平下降，并恢復LDL攝取功能；在小鼠體內，口服CTSA抑制劑能夠增加肝臟LDLR蛋白水平，并顯著降低血漿中有害脂蛋白水平。與此同時，人類遺傳學分析表明，Ral通路相關基因與LDL-C、總膽固醇、APOB和冠心病等心血管相關表型存在關聯。值得注意的是，CTSA作為藥物靶點具有一定轉化基礎。既往研究顯示，口服CTSA小分子抑制劑SAR164653已在健康志愿者中完成早期I期臨床安全性、耐受性和藥代動力學評估，并表現出較好的短期安全性。這為進一步探索CTSA抑制劑在心血管代謝疾病中的應用潛力提供了重要基礎。由于CTSA靶向的是LDLR蛋白降解和穩態調控過程，其作用機制區別于他汀類藥物、依折麥布等現有降脂方案。未來，進一步評估CTSA抑制劑的降脂干預潛力及其與現有治療策略聯合應用的可能性，將具有重要的轉化意義。

該研究也提示我們，過量膽固醇不僅增加機體膽固醇負擔，還會通過改變LDLR的轉運和降解命運，削弱肝臟自身清除膽固醇的能力，從而形成進一步加重膽固醇代謝紊亂的病理性循環。這一發現為理解長期膳食膽固醇攝入與血脂異常之間的關系提供了新的機制解釋，也提示合理控制長期膽固醇攝入、維持健康飲食結構，對于保護機體膽固醇清除能力和降低心血管代謝風險具有重要意義。

國際脂蛋白代謝、心血管遺傳學領域的領軍科學家、賓夕法尼亞大學Daniel Rader教授在Nature Research Briefing中對該研究給予高度評價，稱其為“一項杰出的力作（a tour-de-force paper）”。

加州大學圣地亞哥分校的豐雪博士為本文唯一第一作者和共同通訊作者，Alan Saltiel教授為本文通訊作者。加州大學圣地亞哥分校的Amit Majithia教授團隊為人類遺傳學分析提供了重要支持；德克薩斯大學圣安東尼奧健康科學中心的Peng Zhao教授團隊和猶他大學的Philip Gordts教授團隊為相關動物模型的構建和分析提供了幫助；加州大學舊金山分校的Adam Renslo教授團隊為CTSA小分子抑制劑的合成提供了幫助；加州大學圣地亞哥分校的Tatiana Kisseleva教授團隊為人原代肝細胞的獲取提供了幫助。該研究還得到了德克薩斯大學西南醫學中心Jay Horton教授和Ezra Burstein教授的建設性建議。

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10697-z

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