TCRαβ?細(xì)胞清除造血干細(xì)胞移植（TDH移植）作為半相合移植的三大體系之一，能有效降低移植物抗宿主病（GVHD）的發(fā)生率。針對廣大病友普遍關(guān)切，高博春富血液病研究院劉華穎主任進(jìn)行科普，將病友們關(guān)心的問題一一解答。

Q1

女孩，3歲，急淋B高危，2025年8月底確診，鞏固治療階段，目前按照 SCCG-All-2023 高危組方案治療 高危因素：NF1、MYC 突變、P16 缺失、嚴(yán)重亞二倍體（染色體僅約26條）、初診伴腦白CNS3。但治療反應(yīng)極好，33天流式轉(zhuǎn)陰、腦白清除。請問這種“極高危基因”但“治療反應(yīng)好”的情況，是否必須移植？還是MRD持續(xù)陰性可僅靠化療？這兩種高危因素疊加對長期生存率影響多大？后續(xù)最關(guān)鍵決策點(diǎn)是什么？

劉華穎主任：兒童的急淋治療無論何種協(xié)作組方案，治療原則相似，基于危險(xiǎn)度分層。而分層的依據(jù)就是目前各方案普遍認(rèn)可的與疾病預(yù)后密切相關(guān)的臨床、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等特征或治療反應(yīng)如MRD。

盡管患兒目前治療反應(yīng)好，但因其伴有的高危因素的預(yù)后意義，移植仍是首選。不同移植中心移植方案的選擇會(huì)有不同。如果因?yàn)橐恍┮蛩責(zé)o法立即移植，需在后續(xù)化療治療期間，密切監(jiān)測骨髓MRD，尤其基因、染色體，一旦出現(xiàn)由陰轉(zhuǎn)陽，需要及早調(diào)整治療，必要時(shí)選擇免疫治療，待骨髓MRD或者基因陰性，盡早橋接移植。

Q2

和常規(guī)移植相比，祛除T細(xì)胞移植有什么不同？什么情況下可以選擇祛T移植？優(yōu)勢在哪里？

劉華穎主任：TDH移植在歐洲、美國開展得比較多，國內(nèi)則以高博春富血液研究院最多。造血干細(xì)胞移植過程中，醫(yī)生和患者最關(guān)注的三大并發(fā)癥是感染、排異（GVHD）和復(fù)發(fā)（對于惡性血液病而言尤其關(guān)注復(fù)發(fā)）。以前移植多選擇全相合供體，但后續(xù)臨床實(shí)踐表明，對于惡性血液腫瘤，半相合移植的抗腫瘤效應(yīng)往往更強(qiáng)。不過，半相合移植也伴隨著更高風(fēng)險(xiǎn)，無論是急性還是慢性GVHD，都可能影響患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)引發(fā)感染及其他并發(fā)癥，甚至危及生命。

目前半相合移植主要分為三大體系：一是北京方案，即在預(yù)處理階段使用ATG進(jìn)行體內(nèi)清髓和T細(xì)胞清除；二是PT-CY方案，在干細(xì)胞回輸后三至四天使用環(huán)磷酰胺進(jìn)行體內(nèi)祛T；第三種就是TDH移植，在干細(xì)胞回輸前，通過磁珠分選技術(shù)祛除移植物中可引起GVHD的αβ+T細(xì)胞且同時(shí)保留移植物中豐富的CD34+干細(xì)胞、γδT細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞等成分，屬于體外祛T。

這些細(xì)胞輸注后，有助于造血系統(tǒng)的快速重建，并在抗感染和抗腫瘤過程中發(fā)揮作用。TDH移植病人無需常規(guī)使用免疫抑制劑預(yù)防GVHD。具體是否選擇TDH移植，仍需根據(jù)患者的疾病類型、基礎(chǔ)狀態(tài)、基因背景、腫瘤負(fù)荷等多項(xiàng)因素進(jìn)行綜合評估。

Q3

和普通的移植比，孩子住院時(shí)間、在倉內(nèi)隔離的時(shí)間會(huì)更長還是更短？整個(gè)過程孩子的感受會(huì)有很大不同嗎？

劉華穎主任：普通移植涵蓋了全相合移植和半相合移植。而對于惡性血液病，為降低移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，全相合移植不作為首選。與半相合移植相比較，如同前面回答，TDH移植粒系、巨核系植入時(shí)間相對比較早，粒缺時(shí)間短，感染風(fēng)險(xiǎn)小。

血小板及早植入，出血風(fēng)險(xiǎn)低以及血制品輸入需求少，孩子在移植內(nèi)的時(shí)間就會(huì)更短。TDH移植同其他移植最大的不同，就是移植后不用免疫抑制劑。孩子出倉后口服藥很少，不用吃免疫抑制劑，也無需定期門診抽象監(jiān)測藥物濃度進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。

Q4

咱們中心用哪種方法祛除T細(xì)胞？是在體外處理干細(xì)胞，還是給孩子打清除T細(xì)胞的藥？

劉華穎主任：我們中心的祛T移植（TDH移植）是體外祛T，祛除的只是干細(xì)胞成分中的αβ+T 細(xì)胞，即將動(dòng)員采集后的造血干細(xì)胞，在輸注前，使用儀器進(jìn)行磁珠分選方式祛除其中的αβ+T 細(xì)胞，不需要在患者體內(nèi)注射特殊藥物。

Q5

聽說清除T細(xì)胞后白血病容易復(fù)發(fā)。針對這種情況，咱們有什么專門的預(yù)防措施嗎？比如移植后會(huì)不會(huì)用一些新藥、靶向藥，或者有計(jì)劃的回輸淋巴細(xì)胞來補(bǔ)救？

劉華穎主任：之前國內(nèi)提到的體外去T移植多指的是CD34陽性選擇移植，這和我們中心的TCRαβ++T去除移植是不同的。近幾年的國際多中心移植數(shù)據(jù)顯示，TCRαβ+去除（TDH）的這種移植方案，相較于其他移植方案，白血病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)沒有增多。

我們中心長達(dá)5年的治療數(shù)據(jù)顯示，TDH移植病人的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比較低。當(dāng)然這也得益于我們研究院針對于白血病，所采用的綜合治療方案。具體來講，我們會(huì)為每位白血病患者制定全程的診療規(guī)劃，包括移植前期MRD深度緩解，移植方案的個(gè)體化調(diào)整，移植后的鞏固維持治療等。

例如，在移植前可能會(huì)使用貝林妥歐單抗或CAR-T等免疫治療進(jìn)行預(yù)處理，移植后則可能根據(jù)患者基因情況選擇相應(yīng)靶向藥物或定期輸注供者淋巴細(xì)胞（DLI）等多種策略行維持治療。當(dāng)然每個(gè)病人的具體方案需結(jié)合每位患者的基因檢測結(jié)果、是否存在可用靶點(diǎn)等多種因素來綜合決定。因TDH移植后，不用口服免疫抑制劑，因此可以較早進(jìn)行DLI，且其誘導(dǎo)產(chǎn)生的GVHD風(fēng)險(xiǎn)較小，安全可控，通常會(huì)在移植后中位時(shí)間40天左右開始逐步遞增輸注DLI。

Q6

祛T移植是不是意味著孩子移植后很長一段時(shí)間里，幾乎沒有任何抵抗力？咱們醫(yī)院對于這種孩子的感染監(jiān)測和預(yù)防有什么特別強(qiáng)的方案嗎？比如怎樣提前發(fā)現(xiàn)和處理CMV、EB這些病毒？

劉華穎主任：造血干細(xì)胞移植，其本質(zhì)就是造血的重建及免疫的重建。因此移植后均需要時(shí)間逐步恢復(fù)免疫力。TDH移植所輸注的干細(xì)胞成分中，不僅含有豐富的CD34+造血干細(xì)胞，還有大量的γδ T細(xì)胞、NK細(xì)胞等成分。

這些細(xì)胞輸注后，助于造血系統(tǒng)的快速重建，并在抗感染等過程中發(fā)揮作用。如同前面所講，因TDH移植后GVHD風(fēng)險(xiǎn)低，我們可以很早起輸注DLI，而供者淋巴細(xì)胞本身就可以起到過繼免疫的效果。除了DLI，我們中心還可以進(jìn)行記憶性T細(xì)胞的輸注，就是將供者的淋巴細(xì)胞進(jìn)行CD45RA分選，采集記憶性T細(xì)胞及凍存，后續(xù)可多次遞增劑量的方式進(jìn)行輸注。

該方案可有效預(yù)防及治療移植后的常見病毒感染（包括CMV、EB等病毒）。同時(shí)在移植后，我們中心會(huì)及早應(yīng)用抗病毒藥物進(jìn)行預(yù)防，密切監(jiān)測病毒水平（早期一周一次，后續(xù)兩周一次，然后一月一次等頻次），及時(shí)調(diào)整抗病毒方案。通過輸注來提高病人的抗病毒能力，這也是治療病毒的一個(gè)手段。

Q7

如果順利，這種移植是不是能大大降低孩子得嚴(yán)重排異的機(jī)會(huì)？這是不是對孩子以后的成長、發(fā)育（比如身高、學(xué)習(xí)能力、第二性征）有根本性的好處？

劉華穎主任：是的，TDH移植相對于其他類型的移植，無論是急性GVHD還是慢性GVHD，其發(fā)生率都明顯降低。降低GVHD對患兒未來的成長發(fā)育至關(guān)重要。

一方面GVHD的發(fā)生率降低可顯著降低免疫抑制劑的用量，而這類藥物長期大量的應(yīng)用，本身會(huì)帶來相應(yīng)的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，包括生長發(fā)育、內(nèi)分泌等多重影響。此外，GVHD尤其慢性G劉華穎主任：意大利移植團(tuán)隊(duì)最新發(fā)表文章回顧性分析，他們采用TDH移植治療兒童復(fù)發(fā)/難治白血病（R/R ALL/AML），10年無復(fù)發(fā)無GVHD生存（GRFS）65.1%，其中比較移植前MRD狀態(tài)，MRD陰性的10年無病生存（DFS）73.6%。在CR1、CR2階段接受移植較CR3明顯獲益。

去年美國ASH大會(huì)發(fā)言，美國研究團(tuán)隊(duì)比較TDH移植于PT-Cy移植方案，在無復(fù)發(fā)無GVHD生存（GRFS），TDH移植效果更好。我們中心去年美國ASH大會(huì)有壁報(bào)展示，對于兒童R/R-ALL采用TDH移植，2年總生存（OS）是90.1%，2年無白血病生存（LFS）是83.2%。其中CAR-T后橋接TDH移植患者，2年總生存（OS）是90.8%，2年無白血病生存（LFS）是87.3%，復(fù)發(fā)率是3.6%。最主要的失敗風(fēng)險(xiǎn)來源于復(fù)發(fā)和感染。目前我們團(tuán)隊(duì)仍在不斷改進(jìn)方案，以期進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)和相應(yīng)感染風(fēng)險(xiǎn)。

Q9

祛T移植后，大概需要多長時(shí)間免疫功能才能恢復(fù)到可以正常上學(xué)、接觸外界？

劉華穎主任：移植后免疫恢復(fù)是一個(gè)復(fù)雜且動(dòng)態(tài)的過程，涉及各種細(xì)胞亞群的重建。而移植后合并的一些并發(fā)癥如GVHD、感染（CMV等）免疫抑制劑等應(yīng)用都可能延遲免疫功能恢復(fù)。免疫功能定期監(jiān)測，頻次為早期每月一次，之后可逐漸延長至每三個(gè)月，六個(gè)月一次，一年一次。

祛T移植病人，造血重建相對比較早。且該方案移植后，GVHD發(fā)生率低，無需口服免疫抑制劑，可較早多次進(jìn)行記憶性T細(xì)胞輸注或劑量遞增的DLI輸注，起到過繼免疫的效果。B細(xì)胞功能未恢復(fù)者可定期補(bǔ)充免疫球蛋白。大約移植后一年左右，患者的免疫功能可逐漸恢復(fù)。待免疫功能基本重建后，患者便可恢復(fù)正常上學(xué)、接觸外界環(huán)境。

專家介紹

劉華穎 副主任醫(yī)師

高博春富血液病研究院

擅長：兒童惡性血液病診斷及治療 (包括急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓系白血病等），CAR-T細(xì)胞免疫治療，造血干細(xì)胞移植

血液病數(shù)字診療專委會(huì)第一屆委員會(huì)委員

中國女醫(yī)師協(xié)會(huì)第一屆靶向?qū)I(yè)委員會(huì)委員

廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會(huì)自身免疫病分會(huì)委員

廣東省地中海貧血防治協(xié)會(huì)地貧治療專業(yè)委員會(huì)委員

廣東省抗癌協(xié)會(huì)小兒腫瘤專業(yè)委員會(huì)第一屆青年委員會(huì)委員

廣東省婦幼保健協(xié)會(huì)臍帶血應(yīng)用專業(yè)委員會(huì)第二屆委員會(huì)委員

2016-2018年美國希望之城(City of Hope)國際癌癥研究與治療中心訪問學(xué)者

2017年“宋慶齡兒科醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”集體獲得者之一

先后赴美國妙佑(Mayo)診所 ，麻省總醫(yī)院（ MGH）學(xué)習(xí)

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