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大家可能都沒注意到，異體CAR-T迎來一個具備強意義的歷史性突破。

Allogene Therapeutics宣布了Cema-cel用于一線鞏固治療大B細胞淋巴瘤（LBCL）ALPHA3研究的中期無效性分析數據，數據顯示：Cema-cel治療組的微小殘留病（MRD）清除率達到58%，遠遠超出安慰劑組17%的清除率，且超過了當初管理層設定的25-30%的目標值，同時安全性也是非常之好。

值得注意的是， Cema-cel是一種 全球臨床進度領先的抗同種異體（通用型）CD19 CAR-T細胞療法，并且 ALPHA3研究是一項注冊性二期（成功有望直接遞交BLA），同時也是全球首個針對 作為LBCL一線鞏固治療的 同種異體CAR-T研究（差異化于大量 復發/難治性末線治療研究 ）。

盡管從 Allogene市場表現在數據公布后大漲隨后回落，但公司近6個月的股價漲幅已經超過70%。

這份ALPHA3研究的中期無效性分析數據意義非凡，不僅代表通用型CAR-T邁向早線治療更進一步，同時也代表這個領域離成藥越來越近。

01

全球首創的歷史意義

Allogene的Cema-cel開辟了一個全新的治療窗口。

目前獲批的自體CAR-T（Yescarta、Breyanzi、Kymriah）全部用于2L+復發/難治LBCL，基本上治療決策主要依據影像學評估（PET-CT）確認疾病復發/進展后才會啟動CAR-T治療（一線治療→影像學CR→觀察→等復發→再用CAR-T）。

大家可以注意到ALPHA3研究中期分析是以MRD為指導的數據分析，一般在CAR-T用于事后監測/研究分析（用于評估CAR-T治療反應深度），而MRD在ALPHA3研究創新性的用于患者篩選，這意味著他不再是在LBCL患者治療復發后和自體CAR-T競爭，開辟了一個全新的治療窗口（一線治療→MRD檢測→MRD陽性患者直接用cema-cel鞏固→預防復發）。

（Cema-cel的差異化和競爭定位）

大家可能好奇的是，中期無效性分析為何只有12例患者的數據？需要明確的是，中期無效性分析和中期療效分析這兩個概念其實有很大的不同。

無效性分析一般要證明的是"有沒有明顯跡象表明藥不可能有效"，所以它的設計觸發的邏輯是“用最少的患者、在最早的時間點，判斷這個試驗是否值得繼續投入資源”，Allogene的ALPHA3研究設計是“每組12例、合計24例患者都完成了隨機分組后第45天的MRD檢測”。

文獻中LBCL MRD陽性患者在自然觀察下的MRD自發轉陰率約10-20%，而有臨床意義的干預效果通常要求絕對差值≥25-30%，ALPHA3研究41.6%的絕對差值顯著超過這一門檻（試驗組患者基線更差），且ctDNA變化對比差異極大（ctDNA中位變化：試驗組-97.7% vs 觀察組+26.6%），數據將Cema-cel的成功率顯著去風險化。

02

超干凈的安全譜？

在這一次中期無效性分析中，真正超預期的應該是安全性。

這次Cema-cel的小樣本分析數據，可能是目前為止所有CAR-T產品（自體或異體）安全性最干凈的記錄之一。

在已有的自體CAR-T（axi-cel、tisa-cel）1L研究數據：所有等級CRS發生率30-50%都算低的（有研究甚至高達100%），≥3級CRS和ICANS分別為5-15%、15-35%，幾乎所有患者需要住院。

在Cema-cel的ALPHA3研究中，12例患者零CRS、零ICANS。在12例患者中，10例患者全程門診給藥，2例例短暫住院（不良事件均判定與Cema-cel無關）。如果未來這樣的安全譜在更大樣本中維持，將有望改變CAR-T治療場景（全程門診給藥的可能性）。

不過需要注意的是，由于適應癥線數的不同，ALPHA3研究的安全性數據并不代表Cema-cel在后線患者中能夠實現類似的表現，原因何在？

ALPHA3研究入組的是影像學CR、僅MRD陽性的低腫瘤負荷患者，例如ZUMA-12入組的是高危、PET陽性的活動性腫瘤患者。兩者腫瘤負荷差異本身就會導致CRS/ICANS發生率不同——部分安全性差異來自適應癥設計，而非單純來自產品差異。

當然，不能僅以適應癥入組群體差異否定Cema-cel的差異性，產品本身具備一定的設計差異化：1）公司使用TALEN技術敲除TCR和HLA，同時采用4-1BB共刺激域（相比采用CD28共刺激域的產品細胞因子釋放更漸進、峰值更低，臨床數據表明誘發的CRS發生率更低）；2）異體CAR-T由于采用的是健康人T細胞，細胞因子釋放更為可控；3）Cema-cel的清淋方案采用標準的“氟達拉濱+環磷酰胺”，這與公司過去其他產品采用CD52抗體清淋的效力更溫和，在可能犧牲療效的背景下降低CRS風險...

03

風險還沒解除

Allogene還不能松一口氣，Cema-cel未來要實現去風險化還有太多里程碑。

首先中期無效性分析僅僅代表“藥物有沒有療效的可能性”，而這次讀出數據的樣本量足夠小，那么療效存在被小樣本量患者放大的可能性。

要明確的是，ALPHA3研究設計共入組240例患者，主要終點是無事件生存期（EFS），次要終點是MRD轉化率，研究EFS中期數據讀出仍需要等待至2027年上半年，而MRD轉陰到EFS改善的轉化率仍具備不確定性，盡管有文獻指出MRD持續陽性患者2年EFS約30-40%，MRD轉陰患者約70-80%，小樣本RCT數據預判全局仍有很大風險。

異體CAR-T在人體內的持續性是一個老生常談的核心問題。

從已有數據人體內CAR-T的清除時間來看，ALLO-647在ALPHA/ALPHA2研究中大概是4個月左右存活時間，而預計ALPHA3研究由于清淋方案的改變，抗宿主免疫的壓力更大，存活時間可能僅2–6周。

不過，從ALPHA/ALPHA2研究的反應持續時間和人體存活時間存在顯著矛盾，CAR-T細胞在4個月內清除，但CR卻維持23個月甚至4年以上。（有可能代表異體CAR-T在持續時間與療效持久性的關聯弱于自體CAR-T產品）

那么這樣的矛盾性可能支持 ALPHA3研究的正面推論，由于 ALPHA/ALPHA2研究面向高腫瘤負荷患者， Cema-cel 在ALPHA3研究的極低負荷場景中，即使持續時間更短（2–6周），也有機會足以消滅少量殘留克隆并觸發持久緩解。

當然，最終確定的結論還需要等到 ALPHA3研究中期EFS分析的出爐。

結語：ALPHA3研究中期無效性分析的積極趨勢，即是 Allogene公司差異化選擇適應癥的結果，同時也給眾多異體CAR-T的研發者打開了一扇差異化開發的大門，畢竟早線、腫瘤維持治療是一個很大的市場，無論血液瘤和實體瘤均是。

或許漸漸地國內差異化路線異體CAR-T開發企業可以看起來了。

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