引言

隨著抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）在癌癥治療早期階段的廣泛應(yīng)用，腫瘤耐藥性問題日益凸顯，新一代藥效載荷的研發(fā)正成為行業(yè)焦點(diǎn)。大多數(shù)已獲批的ADCs使用類似的載荷，如拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑或微管蛋白抑制劑，這些細(xì)胞毒素及其衍生物在效力、穩(wěn)定性和可連接性方面適合ADC使用，但替代方案一直難以尋覓。根據(jù)2026年的一份Beacon報(bào)告，2024年進(jìn)入臨床階段的ADCs中有60%攜帶拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑，相同靶點(diǎn)ADCs的增多、藥物標(biāo)簽的擴(kuò)展以及序貫ADC治療使得載荷的探索變得更加緊迫。

“載荷是驅(qū)動(dòng)ADC療效和毒性以及復(fù)發(fā)主要原因的最關(guān)鍵因素，”英國Myricx Bio公司的首席執(zhí)行官M(fèi)ohit Rawat指出。ADC耐藥性有時(shí)可能與靶點(diǎn)相關(guān)，例如HER2蛋白在接觸ADCs后表達(dá)降低，但細(xì)胞毒素在其中起著主要作用。一項(xiàng)2025年發(fā)表的回顧性隊(duì)列研究顯示，接受兩種基于拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑的ADCs序貫治療的患者，在第二次治療后疾病進(jìn)展速度明顯加快，累積毒性在這些情況下也成為問題。

針對(duì)載荷挑戰(zhàn)的解決方案包括重振幾十年的DNA烷化劑、利用天然毒素、降解蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)生成，以及連接新的藥物類別如免疫療法或放射性配體。擴(kuò)展載荷需要并反映了連接子和偶聯(lián)化學(xué)的進(jìn)步，ADC的任何組件都不能孤立考慮。Brandon Capital合伙人Jonathan Tobin認(rèn)為，“新型載荷生物學(xué)代表了最大的機(jī)會(huì)——也是風(fēng)險(xiǎn)”。

一、化學(xué)優(yōu)先策略

Myricx Bio最初專注于N-肉豆蔻酰轉(zhuǎn)移酶（NMT）抑制性小分子，但這些藥物的狹窄治療指數(shù)促使該公司在2021年轉(zhuǎn)向?qū)MT抑制劑作為ADC載荷。NMT催化許多細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和存活通路中的翻譯后蛋白質(zhì)修飾，包括衰老。衰老的癌細(xì)胞具有高分泌性，使其更易受NMT抑制的影響。現(xiàn)有ADC載荷并不針對(duì)這些過程，NMT抑制劑也不影響微管結(jié)構(gòu)或DNA，“它與現(xiàn)有的每一類載荷都是正交的，”Rawat說。但NMT的多效性本質(zhì)可能引發(fā)脫靶效應(yīng)，加拿大Pacylex公司的“裸露”NMT抑制劑zelenirstat在一項(xiàng)1期劑量探索研究中，導(dǎo)致超過40%的B細(xì)胞淋巴瘤患者出現(xiàn)胃腸道副作用和疲勞。Pacylex目前也正在探索將zelenirstat作為ADC載荷，2025年11月報(bào)道的臨床前數(shù)據(jù)表明，靶向方法可將效力提升多達(dá)1000倍。

二、重振已知細(xì)胞毒素

法國Adcytherix公司僅使用經(jīng)過驗(yàn)證的抗腫瘤藥物。其創(chuàng)始人Jack Elands曾在2023年將其前一家ADC公司Emergence Therapeutics出售給Eli Lilly，此后他的夢(mèng)想是用不同的載荷解決耐藥問題。烷化劑 trabectedin（2015年獲批用于某些晚期組織肉瘤）及其合成等效物 lurbinectedin（2020年在美國獲批用于小細(xì)胞肺癌）不僅能斷裂雙鏈DNA，還能抑制RNA聚合酶II，這種雙重打擊可能使其不易產(chǎn)生耐藥。Elands認(rèn)為這兩種藥物處于效力的“最佳點(diǎn)”，比auristatin（用于Padcev）溫和，但比deruxtecan（用于Enhertu）更強(qiáng)。效力過強(qiáng)的載荷往往難以管理，例如Heidelberg Pharma將已知最毒天然物質(zhì)之一amanitin裝載到ADC中。

效力強(qiáng)的載荷可以通過連接子化學(xué)來馴服，以優(yōu)化腫瘤特異性激活。大多數(shù)獲批ADCs使用肽基抗體-載荷連接子，盡管設(shè)計(jì)為在腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)的酶作用下裂解，但仍易受其他蛋白酶的脫靶裂解。LigaChem Biosciences的偶聯(lián)平臺(tái)使用β-葡萄糖醛酸苷，需要β-葡萄糖醛酸苷酶酶分解，這種酶在癌細(xì)胞溶酶體中過表達(dá)且僅在酸性環(huán)境中活性。英國Iksuda和中國基石藥業(yè)已獲得Liga-Chem技術(shù)許可，用于構(gòu)建攜帶吡咯并苯二氮雜卓（PBD）的ADCs。這種強(qiáng)效DNA烷化劑已用于ADC Therapeutics獲批的大B細(xì)胞淋巴瘤療法Zynlonta，但其毒性也導(dǎo)致其他候選藥物失敗。在PBD上連接兩個(gè)β-葡萄糖醛酸苷部分可確保其在到達(dá)腫瘤細(xì)胞前保持非活性狀態(tài)。

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三、多重載荷策略

其他團(tuán)隊(duì)正在組合載荷，以提供抗耐藥的“重?fù)簟?。Callio Therapeutics于2025年啟動(dòng)，旨在將一種攜帶DNA斷裂拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑與ATR抑制劑（阻斷DNA損傷反應(yīng)通路）的HER2靶向ADC推向臨床。Cross-Bridge Bio的臨床前新藥申請(qǐng)主要將同樣的載荷組合遞送給表達(dá)TROP2的細(xì)胞。成都康弘生物的TROP2靶向ADC攜帶拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑和RNA聚合酶II抑制劑，信達(dá)生物的雙載荷ADC靶向CEACAM5，均于2025年進(jìn)入臨床。

在同一種療法中組合不同的抗癌機(jī)制具有邏輯性，但除非提供協(xié)同毒性，否則將微管抑制劑與拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑配對(duì)未必能克服對(duì)其中一種機(jī)制的耐藥。多重載荷ADCs對(duì)連接子技術(shù)提出了更高要求，以最小化早期釋放、抵消載荷疏水性并優(yōu)化ADC穩(wěn)定性，同時(shí)也使制造更加復(fù)雜。德國Tubulis公司利用其偶聯(lián)化學(xué)專長，不僅重振被拒絕的ADC靶點(diǎn)，還將ADC載荷宇宙擴(kuò)展至以前難以觸及的機(jī)制，如核苷酸類似物。Gilead于2026年4月初宣布以31.5億美元首付款收購Tubulis。

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四、超越化療：免疫療法、放射性核素與蛋白降解劑

免疫療法、放射性核素和蛋白降解劑也在抗體偶聯(lián)物中進(jìn)行探索。幾項(xiàng)將TLR或STING激動(dòng)劑連接到腫瘤靶向抗體的嘗試因缺乏療效而失敗，免疫原性也是挑戰(zhàn)。Tallac Therapeutics擁有兩種臨床階段的實(shí)體瘤ADCs，分別攜帶寡核苷酸基TLR9激動(dòng)劑免疫刺激劑。靶向免疫檢查點(diǎn)蛋白如PD-L1、B7-H3或B7-H4并裝載常規(guī)抗微管或拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的抗體也在興起。

將抗體連接到蛋白降解劑（分子膠或PROTACs）可能有助于改善組織特異性和生物利用度。Bristol Myers Squibb的降解劑抗體偶聯(lián)物（DAC）靶向GSPT1蛋白，于2023年收購自韓國Orum Therapeutics，目前處于急性髓系白血病和高風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征的1期試驗(yàn)中。Merck & Co.和Pfizer也有基于DAC的研發(fā)管線。DAC的發(fā)展并非一帆風(fēng)順，Orum在2025年因一例致命肝毒性擱置了一項(xiàng)1期乳腺癌項(xiàng)目。

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五、抗體-同位素偶聯(lián)物

大多數(shù)放射性配體療法（RLTs）使用小分子或肽將放射性同位素遞送到腫瘤，但抗體的半衰期長增加了脫靶輻射風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì)RLTs的興趣——部分由輻射快速且?guī)缀蹩鼓退幍哪[瘤DNA爆破機(jī)制驅(qū)動(dòng)——已擴(kuò)展至包括更多同位素、靶點(diǎn)和配體，包括全長抗體。Telix Pharmaceuticals的3期“放射性ADC”攜帶镥-177，靶向前列腺特異性膜抗原。Convergent Therapeutics的2期偶聯(lián)物使用相同的抗體和靶點(diǎn)，但發(fā)射α輻射的錒-225。

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結(jié)語

盡管尋找適合抗體偶聯(lián)、具有位點(diǎn)特異性釋放和靶點(diǎn)兼容藥效動(dòng)力學(xué)的新型機(jī)制載荷充滿挑戰(zhàn)，但業(yè)界普遍認(rèn)為，2026年將有更多公司加入載荷開發(fā)的浪潮。新型載荷生物學(xué)代表了最大的機(jī)遇與風(fēng)險(xiǎn)。隨著載荷、連接子和偶聯(lián)技術(shù)的協(xié)同進(jìn)步，下一代ADC有望突破現(xiàn)有耐藥瓶頸，為癌癥治療帶來更廣闊的前景。

參考資料：

New payloads drive next-gen antibody-drug conjugates. Nat Cancer. 2026 Apr;7(4):554-555.

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