基因融合作為一類重要的分子變異，是靶向治療的理想靶點(diǎn)，因此，精準(zhǔn)檢測(cè)基因融合以篩選可從相應(yīng)靶向治療中獲益的患者至關(guān)重要。

但由于基因融合的形成機(jī)制多樣，檢測(cè)平臺(tái)眾多，其臨床檢測(cè)相對(duì)復(fù)雜，不同基因在檢測(cè)上存在共性和特性，基于靶向藥物的可及性，《非小細(xì)胞肺癌融合基因檢測(cè)臨床實(shí)踐中國專家共識(shí)（2023版）》將融合基因分為必檢基因與擴(kuò)展基因兩類。

• 必檢基因包括間變性淋巴瘤激酶（ALK）、cros原癌基因 1（ROS1）、轉(zhuǎn)染重排原癌基因（RET）和神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（NTRK）。

• 擴(kuò)展基因主要包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白（NRG）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（MET）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、人類表皮生長(zhǎng)因子受體 2（HER2）和鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體 B1（BRAF）等。

ALK（間變性淋巴瘤激酶）

一、生理功能

生理功能

ALK是一種跨膜受體酪氨酸激酶基因，編碼胰島素受體超家族中一種高度保守的受體酪氨酸激酶（RTK）。結(jié)構(gòu)上，ALK 由 N 端胞外域、疏水性單跨膜區(qū)和胞內(nèi)激酶域組成。當(dāng) ALK 的內(nèi)源性配體 ALKAL 蛋白與胞外域結(jié)合時(shí)，ALK 會(huì)發(fā)生二聚化和自身磷酸化，進(jìn)而激活對(duì)細(xì)胞增殖、存活和分化至關(guān)重要的下游信號(hào)通路。

致癌性ALK信號(hào)通路

二、致癌性ALK融合

致癌性ALK融合

惡性腫瘤中，ALK 染色體重排（3' 端激酶域與多個(gè) 5' 端伙伴基因融合）是關(guān)鍵致癌驅(qū)動(dòng)因子，常見于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）及間變性大細(xì)胞淋巴瘤等多種癌癥。NSCLC 中 85% 的 ALK 融合為棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣 4（EML4）-ALK，且存在至少 12 種變異體（變異體 1 和 3 最常見），不同融合伙伴和變異體會(huì)影響融合蛋白的激酶活性、穩(wěn)定性及藥物敏感性，其中 v3 變異體與較差的治療反應(yīng)相關(guān)。

ALK 融合導(dǎo)致配體非依賴性二聚化，過度激活 RAS-MAPK、PI3K-AKT 等促癌信號(hào)通路，部分融合蛋白還會(huì)通過亞細(xì)胞相分離集中信號(hào)組件，增強(qiáng)致癌信號(hào)傳導(dǎo)。

三

臨床中的ALK靶向治療

ALK?肺癌靶向治療是實(shí)驗(yàn)室到臨床轉(zhuǎn)化的成功范例，目前已有多種 ALK 抑制劑獲 FDA 批準(zhǔn)，另有多款處于臨床研發(fā)階段，但所有 TKI 的療效均受限于耐藥性。

1.第一代ALK抑制劑：克唑替尼（Crizotinib，1G）

• 獲批狀態(tài)：FDA 批準(zhǔn)用于晚期 ALK?NSCLC 一線及后線治療（基于鉑類雙藥化療失敗患者）。

• 關(guān)鍵臨床試驗(yàn)：PROFILE 1014（3 期）

  ——克唑替尼一線治療ALK陽性NSCLC療效優(yōu)于培美曲塞聯(lián)合鉑類的一線標(biāo)準(zhǔn)化療。克唑替尼組的中位無進(jìn)展生存期為10.9個(gè)月(95％CI，8.3-13.9個(gè)月)，而化療組的中位無進(jìn)展生存期為7.0個(gè)月(95％CI，6.8-8.2個(gè)月)。同時(shí)，克唑替尼組的客觀緩解率達(dá)74%，明顯優(yōu)于化療組的45% (P<0.001)2。

• 耐藥突變覆蓋：可應(yīng)對(duì) L1196M、G1202R（部分）、I1171T/N/S、G1269A/S、S1206Y、I1151Tins、L1152P/R、C1156Y/T、F1174C/L/V、V1180L、S1206C/Y、E1210K。

2. 第二代ALK抑制劑（均已獲批）

（1）塞瑞替尼（Ceritinib，2G）

• 關(guān)鍵臨床試驗(yàn)：

  ——ASCEND-4（III 期）：未接受過 ALK 抑制劑治療的 ALK 陽性晚期非鱗狀 NSCLC 患者，共入組 376 例，分為化療組（鉑類 + 培美曲塞）187 例和塞瑞替尼組 189 例，塞瑞替尼組 PFS（16.6 個(gè)月 vs 8.1 個(gè)月）、ORR（72.5% vs 26.7%）均顯著優(yōu)于化療組，且對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)療效更優(yōu)。

  ——ASCEND-5（III 期）：經(jīng)過 1-2 種化療和克唑替尼治療后疾病進(jìn)展的 ALK 陽性 NSCLC 患者，共入組 231 例，分為化療組（培美曲塞或多西他賽）116 例和塞瑞替尼組 115 例，塞瑞替尼組 PFS（5.4 個(gè)月 vs 1.6 個(gè)月）、ORR（39.1% vs 6.9%）及 DCR（76.5% vs 36.2%）均顯著優(yōu)于化療組。

• 耐藥突變覆蓋：I1151Tins、L1152P/R、C1156Y/I、F1174C/L/V、D1203K、G1269A、G1202R/del（部分）。

（2）阿來替尼（Alectinib，2G）

• 關(guān)鍵臨床試驗(yàn)：

  ——ALEX（III 期）：未接受過 ALK 抑制劑治療的 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者，共入組 303 例，阿來替尼組 PFS（34.8 個(gè)月 vs 10.9 個(gè)月）顯著優(yōu)于克唑替尼組，ORR（82.9% vs 75.5%）更優(yōu)，且對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)療效（顱內(nèi) ORR 81%-94% vs 21.7%-50%）顯著更優(yōu)。

  ——ALUR（III 期）：ALUR（III 期）：經(jīng)克唑替尼和至少一種化療治療后疾病進(jìn)展的 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者，共入組 107 例，阿來替尼組 PFS（10.9 個(gè)月 vs 1.6 個(gè)月）、ORR（36.2% vs 11.1%）均顯著優(yōu)于化療組，且顱內(nèi) ORR（54.2% vs 0%）表現(xiàn)突出。

• 耐藥突變覆蓋：G1202R/del、V1180L、I1171T/N/S、L1196M（INV，即體外有效）。

• ESMO20205最新研究：III期ALEX研究的最終總生存期（OS）分析：在既往未治療的晚期ALK陽性NSCLC患者中，與克唑替尼相比，一線阿來替尼治療能帶來具有臨床意義的OS獲益（81.1個(gè)月vs 54.2個(gè)月）。

（3）布格替尼（Brigatinib，2G）

• 關(guān)鍵臨床試驗(yàn)：

  ——ALTA-1L（III 期）：未接受過 ALK 抑制劑治療的 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者，共入組 275 例，布格替尼組 PFS（24 個(gè)月 vs 11.1 個(gè)月）、ORR（74% vs 62%）均顯著優(yōu)于克唑替尼組，且顱內(nèi) ORR（78% vs 29%）表現(xiàn)突出。

  ——ALTA-3（III 期）：克唑替尼治療后疾病進(jìn)展的 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者，共入組 248 例，分為布格替尼組 125 例（180mg qd，7 天 90mg 導(dǎo)入）和阿來替尼組 123 例（600mg bid），兩組 PFS（19.3 個(gè)月 vs 19.2 個(gè)月）無顯著差異，ORR（52% vs 61%）、顱內(nèi) ORR（73% vs 68%）療效相當(dāng)。

• 耐藥突變覆蓋：G1202R/del、E1210K。

• ESMO2025最新研究：WJOG11919L/ABRAID試驗(yàn)A隊(duì)列的療效和生物標(biāo)志物分析：阿來替尼治療后耐藥的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者，二線布格替尼具有一定的療效，中位PFS為6.5個(gè)月。

（4）恩沙替尼（Ensartinib，2G）

• 關(guān)鍵臨床試驗(yàn)：

  ——eXalt3（III 期）：未接受過 ALK 抑制劑治療的 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者，共入組 290 例，恩沙替尼組 PFS（25.8 個(gè)月 vs 12.7 個(gè)月）、ORR（74% vs 67%）均顯著優(yōu)于克唑替尼組，且顱內(nèi) ORR（63.6% vs 21.1%）更優(yōu)，能顯著降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率（12 個(gè)月時(shí) 4.2% vs 23.9%）。

• 耐藥突變覆蓋：G1269A、G1202R/del、E1210K。

• ESMO2025數(shù)據(jù)：III期隨機(jī)ELEVATE研究，恩沙替尼作為IB-IIIB期ALK陽性（ALK）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）完全腫瘤切除后患者的輔助治療可顯著降低80%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

3.第三代ALK抑制劑：洛拉替尼（Lorlatinib，3G）

• 獲批狀態(tài)：2018年FDA 批準(zhǔn)用于晚期 ALK?NSCLC 一線及后線治療（初始獲批用于二線 / 三線，2021 年基于 CROWN 試驗(yàn)獲批一線）。

• 關(guān)鍵臨床試驗(yàn)：

  ——CROWN（III 期）：未接受過 ALK 抑制劑治療的 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者，共入組 296 例，洛拉替尼組 PFS（未達(dá)到 vs 9.3 個(gè)月，HR=0.28，P<0.001）顯著優(yōu)于克唑替尼組，ORR（76% vs 58%）更優(yōu)，且顱內(nèi) ORR（82% vs 23%）表現(xiàn)突出，能顯著降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

  （7年隨訪）

• 耐藥突變覆蓋：C1156Y+L1198F、I1171N+L1198F、G1202R+F1174L、G1202R+L1196M、D1203N+L1196M、G1202R+S1206Y、G1202R+C1156Y、C1156Y+G1269A、I1171N/T+D1203N、G1202R+G1269A、G1202R+L1204V+（部分復(fù)合突變僅體外有效）。

4.國產(chǎn)ALK抑制劑

（1）伊魯阿克/ Iruplinalkib /WX-0593

• 獲批信息：2023 年 6 月獲批用于克唑替尼耐藥 / 不耐受患者，2024 年 1 月擴(kuò)展至一線治療。

• 關(guān)鍵臨床試驗(yàn)：

  ——INTELLECT（Ⅱ 期，單臂）：接受克唑替尼治療≥12 周后疾病進(jìn)展的 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者，共入組 146 例，采用伊魯阿克（7 天 60mg qd 導(dǎo)入后 180mg qd）治療，中位 PFS 14.55 個(gè)月、中位 OS 41.79 個(gè)月，基線可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi) ORR 64.3%、顱內(nèi) PFS 17.3 個(gè)月。

  ——INSPIRE（Ⅲ 期）：未接受過 ALK 抑制劑治療的 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者，共入組 292 例，伊魯阿克組中位 PFS（27.70 個(gè)月 vs 14.62 個(gè)月）顯著優(yōu)于克唑替尼組，ORR 更高，且基線腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi) ORR（57.9% vs 25.6%）、基線可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi) ORR（90.9% vs 60.0%）表現(xiàn)突出。

（2）依奉阿克/ Envonalkib

• 獲批信息：2024 年 6 月獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于 “未經(jīng)過 ALK 抑制劑治療的 ALK 陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC” 一線治療，2024 年 11 月納入國家醫(yī)保目錄，2025 年《CSCO 非小細(xì)胞肺癌診療指南》將其列為 IV 期 ALK 融合 NSCLC 一線治療 I 級(jí)推薦。

• 關(guān)鍵臨床試驗(yàn)：

  ——NCT04009317（III 期）：未接受過 ALK 抑制劑治療的 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者，共入組 264 例，分為依奉阿克組 131 例和克唑替尼組 133 例，依奉阿克組中位 PFS（24.87 個(gè)月 vs 11.60 個(gè)月，HR=0.47，P<0.0001）顯著優(yōu)于克唑替尼組，ORR（81.68% vs 70.68%）更優(yōu)，基線腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi) ORR（78.95% vs 23.81%）表現(xiàn)突出。

• 耐藥突變覆蓋：

  ——主要耐藥突變：以 L1196M、G1269A 突變?yōu)橹鳎祟愅蛔儗?duì)其他二代 ALK 抑制劑

  （如阿來替尼、布格替尼）仍敏感，患者耐藥后可序貫其他二代藥物，實(shí)現(xiàn) “后線接力” 治療；

  ——對(duì) G1202R 突變的敏感性：其他二代 ALK 抑制劑常見的 G1202R 耐藥突變（突變后其他二代藥物無效）對(duì)依奉阿克仍保持部分敏感性，為耐藥后治療保留空間；

  ——TP53 共突變耐受性：不受 TP53 共突變影響，即使基線合并 TP53 突變，仍可實(shí)現(xiàn)中位 PFS＞24 個(gè)月，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)二代 ALK 抑制劑。

四

ALK耐藥機(jī)制

1.ALK 依賴性耐藥機(jī)制

ALK 依賴性耐藥核心是 ALK 基因單一或復(fù)合突變，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞持續(xù)依賴 ALK 活性且對(duì) TKI 不敏感：

（1）單一ALK突變

常見于一、二代 TKI 治療后，如阻礙克唑替尼結(jié)合的 L1196M 看門突變，破壞溶劑暴露表面的 G1202R 等溶劑前沿突變，不同 TKI 對(duì)應(yīng)獨(dú)特耐藥突變譜。

• 發(fā)生率：接受第二代 ALK 抑制劑治療的患者中，50%-60% 的耐藥源于繼發(fā)性 ALK 突變。

• 關(guān)鍵突變臨床分布：

  ——G1202R：占第二代 ALK 抑制劑靶點(diǎn)耐藥病例的 50%，對(duì)一、二代 TKI 均耐藥。

  ——I1171N/T/S：在 10%-15% 的阿來替尼耐藥樣本中出現(xiàn)，塞瑞替尼或布格替尼耐藥樣本中未發(fā)現(xiàn)。

  ——L1196M：首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的 ALK 耐藥突變，常見于克唑替尼耐藥后。

（2）復(fù)合ALK突變

復(fù)合突變（同一等位基因上兩個(gè)或多個(gè)突變）常見于洛拉替尼治療后，以 G1202R 或 I1171N 為基礎(chǔ)的復(fù)合突變?yōu)橹鳎ㄈ?G1202R+L1196M），多數(shù)對(duì)現(xiàn)有 TKI 耐藥，凸顯第四代 ALK 抑制劑的研發(fā)需求。

• 發(fā)生率：洛拉替尼治療復(fù)發(fā)患者中，約 1/3 為靶點(diǎn)耐藥，且以復(fù)合突變?yōu)橹鳎ǘ菃我煌蛔儯?/p>

• 常見類型：以 G1202R 或 I1171N 為基礎(chǔ)的復(fù)合突變（如 G1202R+L1196M、G1202R+F1174C/L）。

• 耐藥譜：耐藥突變的發(fā)生模式與先前使用的 ALK 抑制劑相關(guān)：G1202R 突變及復(fù)合突變?cè)诳诉蛱婺嶂委熀笪闯霈F(xiàn)，在二代 TKI 進(jìn)展后出現(xiàn)，洛拉替尼序貫使用后發(fā)生率更高；多數(shù)復(fù)合突變（如 G1202R+L1196M、G1202R+F1174C/L）對(duì)所有已批準(zhǔn) ALK TKI 耐藥。

• 罕見敏感案例：

  ——體外研究：部分以 I1171N 為基礎(chǔ)的復(fù)合突變對(duì)布格替尼和塞瑞替尼敏感；

  ——臨床案例：1 例患者接受序貫 TKI（克唑替尼→塞瑞替尼→洛拉替尼）后，出現(xiàn)洛拉替尼耐藥的 L1198F+C1156Y 突變，再次使用克唑替尼獲得持久緩解。

（3）液體活檢（ctDNA 分析）

ALK 陽性 NSCLC 患者組織與血漿中檢測(cè)到的突變一致性為 70%~80%，液體活檢可作為組織活檢的補(bǔ)充，尤其適用于組織獲取困難的患者；但血漿 ctDNA 檢測(cè) MET 擴(kuò)增等拷貝數(shù)變化的難度較高。

• 敏感性：阿來替尼治療后，血漿基因分型檢測(cè)復(fù)發(fā)患者 ALK 耐藥突變的敏感性約為 90%。

• 優(yōu)勢(shì)：血漿中更易檢測(cè)到≥2 種 ALK 突變，可捕捉單一組織活檢遺漏的多克隆耐藥。

ALK陽性肺癌的耐藥性及治療干預(yù)措施

2.ALK 非依賴性耐藥機(jī)制

約一半接受二代 TKI 治療后進(jìn)展的患者無 ALK 突變，依賴 ALK 非依賴性機(jī)制耐藥，主要包括三類：

（1）旁路通路激活

通過遺傳（擴(kuò)增、突變等）或非遺傳機(jī)制激活 MET、EGFR、IGF-1R 等 RTK，或 MAP2K1、STAT3 等下游信號(hào)因子，部分可通過聯(lián)合抑制 ALK 與旁路通路改善療效。

a.MET 擴(kuò)增

• 發(fā)生率：下一代 ALK TKI 治療復(fù)發(fā)患者的腫瘤活檢樣本中，約 15% 檢測(cè)到 MET 擴(kuò)增。

• 臨床差異：一線使用第二代 ALK 抑制劑的患者，比接受克唑替尼（可抑制 MET）后使用下一代 TKI 的患者，更易出現(xiàn) MET 擴(kuò)增。

• 聯(lián)合治療效果：

  ——臨床前：ALK-MET 聯(lián)合抑制（如洛拉替尼 + MET 選擇性抑制劑）可有效抑制 ALK?、MET 擴(kuò)增腫瘤增殖。

  ——臨床試驗(yàn)：洛拉替尼聯(lián)合克唑替尼治療 MET 驅(qū)動(dòng)耐藥的 1-2 期研究正在進(jìn)行（NCT04292119）。

  ——臨床案例：ALK?且獲得性 MET 擴(kuò)增的患者，接受克唑替尼單藥或洛拉替尼聯(lián)合 MET 抑制劑后，疾病獲得緩解。

b.其他旁路通路臨床數(shù)據(jù)

• EGFR 激活：克唑替尼耐藥樣本中，發(fā)現(xiàn) EGFR 酪氨酸磷酸化水平升高（無 EGFR 突變 / 擴(kuò)增，非遺傳機(jī)制）。

• HER3 激活：下一代 ALK TKI 耐藥樣本中，發(fā)現(xiàn) HER3 配體神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 1（NRG1）過表達(dá)。

• SHP2 靶點(diǎn)：

  ——臨床前：SHP2 抑制劑可恢復(fù)耐藥細(xì)胞系對(duì) ALK TKI 的敏感性。

  ——臨床試驗(yàn)：ALK+SHP2 聯(lián)合抑制的早期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行（NCT04292119、NCT04800822）。

• MEK 聯(lián)合抑制：

  ——臨床前：upfront 聯(lián)合 MEK 抑制劑可增強(qiáng) ALK 抑制效果。

  ——臨床試驗(yàn)：ALK+MEK 雙重阻斷的臨床測(cè)試正在進(jìn)行（NCT03202940）。

（2）組織學(xué)轉(zhuǎn)化

少數(shù)患者會(huì)向小細(xì)胞肺癌或鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化，保留原始驅(qū)動(dòng)基因但丟失表達(dá)，需通過活檢明確組織學(xué)類型，選擇針對(duì)性化療。

• 發(fā)生率：回顧性分析顯示，接受所有代次 ALK TKI 治療后的 ALK?肺癌患者中，小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化發(fā)生率 < 3%。

• 臨床案例：阿來替尼、洛拉替尼治療后，均有向鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化的報(bào)道。

• 分子特征：轉(zhuǎn)化后保留原始驅(qū)動(dòng)基因（如 ALK 融合），但丟失驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)；在 EGFR 突變和 ROS1 融合陽性肺癌的小細(xì)胞轉(zhuǎn)化中，同樣存在原始驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)丟失的現(xiàn)象。

（3）多克隆耐藥

同一患者的不同轉(zhuǎn)移灶或同一病灶的不同細(xì)胞群可能進(jìn)化出不同耐藥機(jī)制（如 ALK 突變與旁路激活共存），單一部位活檢難以全面捕捉，液體活檢可輔助監(jiān)測(cè)。

• 臨床案例：1 例 ALK?NSCLC 患者接受塞瑞替尼治療進(jìn)展后，換用阿來替尼，ctDNA 中檢測(cè)到 G1202R 突變，同時(shí)腫瘤發(fā)生小細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

• 液體活檢補(bǔ)充價(jià)值：血漿 ctDNA 可檢測(cè)到與非靶點(diǎn)耐藥相關(guān)的基因改變（如 BRAF、MAP2K1、PIK3CA 突變），但 MET 擴(kuò)增等拷貝數(shù)變化 / 結(jié)構(gòu)改變檢測(cè)難度較高。

晚期ALK陽性肺癌的未來治療范式

五、ALK?非小細(xì)胞肺癌的治療策略

ALK?非小細(xì)胞肺癌的治療策略

1.ALK 抑制劑的序貫使用

目前一線優(yōu)選二代抑制劑（如阿來替尼）或三代洛拉替尼存在爭(zhēng)議。洛拉替尼一線使用可實(shí)現(xiàn)深度緩解、延緩靶點(diǎn)耐藥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，但耐藥譜仍需觀察；二代抑制劑一線治療后可能篩選出難治性復(fù)合突變，需結(jié)合患者情況制定序貫方案。

• 三代 vs 二代 PFS 對(duì)比：

  ——洛拉替尼（3G）一線 mPFS HR=0.27（CROWN 試驗(yàn)）。

  ——阿來替尼（2G）一線 mPFS HR=0.50（ALEX 試驗(yàn)）。

  ——布格替尼（2G）一線 mPFS HR=0.48（ALTA-1L 試驗(yàn)）。

  ——恩沙替尼（2G）一線 mPFS HR=0.51（eXalt3 試驗(yàn)）。

一線 TKI 試驗(yàn)中，至少 40% 的患者在進(jìn)展后未接受進(jìn)一步治療，可能與體能狀態(tài)惡化相關(guān)，因此一線治療需考慮患者后續(xù)治療機(jī)會(huì)；目前尚無二、三代 ALK 抑制劑之間的直接頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

• 中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)：洛拉替尼一線治療 CNS 進(jìn)展或死亡 HR=0.07，優(yōu)于二代 TKI。

• 耐藥風(fēng)險(xiǎn)：一線使用二代 TKI，更易篩選出難治性復(fù)合突變（如 G1202R+L1196M），而一線使用洛拉替尼可能延緩該類突變出現(xiàn)。

2.新型 ALK 抑制劑克服靶點(diǎn)耐藥

第四代 ALK 抑制劑（如 TPX-0131、NVL-655）專為靶向復(fù)合突變?cè)O(shè)計(jì)，臨床前對(duì)部分復(fù)合突變（如 G1202R+L1196M）有效，目前處于 1 期測(cè)試階段，需明確其在治療序列中的定位。

（1）Zotizalkib/TPX-0131：對(duì) G1202R 及 G1202R 為基礎(chǔ)的雙重 / 三重突變高效，對(duì) I1171N 突變無活性；1 期試驗(yàn)進(jìn)行中（NCT04849273）。

（2）Neladalkib /NVL-655：2024 年獲 FDA 突破性療法認(rèn)定。

——ALKOVE-1（I/II 期，單臂）：經(jīng)多線 ALK TKI（含 91% 洛拉替尼經(jīng)治）治療后進(jìn)展的 ALK 陽性晚期 NSCLC 及其他實(shí)體瘤患者，共 781 例接受任意劑量 Neladalkib 治療，其中 656 例 NSCLC 患者采用 RP2D 150mg qd 治療，253 例可評(píng)估 TKI 經(jīng)治 NSCLC 患者整體 ORR 31%，ALK G1202R 突變患者 ORR 68%，基線可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi) ORR 32%。

（3）吉瑞替尼（原 FLT3 抑制劑）：臨床前對(duì) I1171N 為基礎(chǔ)的復(fù)合突變有作用，對(duì) G1202R 為基礎(chǔ)的復(fù)合突變無活性。

3.替代性 ALK 靶向策略

探索小分子 TKI 之外的方法，包括針對(duì)活性位點(diǎn)外殘基的共價(jià)抑制劑、引導(dǎo) ALK 降解的 PROTAC 技術(shù)、破壞 EML4-ALK 二聚化的卷曲螺旋模擬化合物等，有望規(guī)避激酶域突變導(dǎo)致的耐藥，目前多處于臨床前研究階段。

（1）共價(jià) ALK 抑制劑：針對(duì)活性位點(diǎn)外半胱氨酸殘基設(shè)計(jì)，處于臨床前階段。

（2）ALK 靶向 PROTAC：

• 臨床前：可濃度 / 時(shí)間依賴性降低總 ALK 及磷酸化 ALK 水平。

• 開發(fā)狀態(tài)：未進(jìn)入臨床試驗(yàn)，需體內(nèi)評(píng)估殘留 ALK 濃度影響。

（3）卷曲螺旋模擬化合物：破壞 EML4-ALK 二聚化，抑制腫瘤形成，處于臨床前階段。

4.針對(duì) ALK 非依賴性耐藥的聯(lián)合治療策略

基于旁路通路機(jī)制開發(fā)聯(lián)合治療，如 ALK-MET 抑制劑聯(lián)合用于 MET 擴(kuò)增耐藥患者，多項(xiàng)聯(lián)合試驗(yàn)正在進(jìn)行，但面臨毒性增加、治療時(shí)機(jī)等挑戰(zhàn)，需明確療效相關(guān)生物標(biāo)志物。

• 臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀：多項(xiàng) ALK 抑制劑聯(lián)合治療試驗(yàn)正在進(jìn)行（無具體數(shù)據(jù)，僅列試驗(yàn)方向），多數(shù)無需生物標(biāo)志物分層，僅 ALK-MET 聯(lián)合試驗(yàn)需 MET 擴(kuò)增作為標(biāo)志物。

• 挑戰(zhàn)數(shù)據(jù)：現(xiàn)有聯(lián)合治療未取得顯著療效，部分因毒性增加限制劑量。

• 治療時(shí)機(jī)：臨床前研究提示，聯(lián)合治療在 “預(yù)防耐藥” 中效果可能優(yōu)于 “耐藥后補(bǔ)救”。

5.靶向持續(xù)存活細(xì)胞群

藥物耐受持續(xù)存活細(xì)胞是殘留病灶和復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，通過表觀遺傳修飾、旁路激活等非遺傳機(jī)制存活，YAP1 抑制劑等靶向藥物及局部鞏固治療（如放療）有望消除殘留細(xì)胞，超靈敏檢測(cè)技術(shù)可輔助監(jiān)測(cè)微觀病灶。

（1）YAP1 靶點(diǎn)

• 臨床前：YAP1 激活與阿來替尼耐藥相關(guān)，ALK+YAP1 聯(lián)合抑制可抑制耐藥細(xì)胞 / 異種移植物生長(zhǎng)。

• 臨床標(biāo)志物：治療前樣本中 YAP1 高表達(dá)，是 ALK 抑制劑治療反應(yīng)的不良預(yù)后標(biāo)志。

• 臨床試驗(yàn)：YAP/TAZ-TEAD 選擇性抑制劑的早期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行（NCT04665206、NCT04857372、NCT05228015、NCT04659096）。

（2）局部鞏固治療

• 臨床試驗(yàn)：IV 期癌基因驅(qū)動(dòng) NSCLC 患者中，TKI 誘導(dǎo)治療后整合立體定向體部放療的前瞻性研究正在進(jìn)行（NCT02314364），暫無結(jié)果公布。

• 理論依據(jù)：消融殘留病灶以根除持續(xù)存活細(xì)胞，減少復(fù)發(fā)（無臨床療效數(shù)據(jù)）。

6.ALK?肺癌的免疫治療

PD-1/PD-L1 抑制劑單藥對(duì) ALK?肺癌療效甚微，與 ALK 抑制劑聯(lián)合也缺乏協(xié)同效應(yīng)且毒性可能增加。ALK 作為腫瘤抗原具有免疫原性，ALK 疫苗等新型免疫策略正在探索，有望為該類患者提供新治療方向。

（1）PD-1/PD-L1 抑制劑療效

• 回顧性 / 真實(shí)世界數(shù)據(jù)：

  ——ORR：ALK?患者接受免疫單藥治療的 ORR 顯著低于 ALK?/EGFR?野生型患者。

  ——PFS：ALK?患者免疫單藥治療的 PFS 顯著短于 ALK?/EGFR?野生型患者。

  ——PD-L1 高表達(dá)無獲益：即使 PD-L1 高表達(dá)，ALK?患者免疫單藥療效仍差。

• 前瞻性研究局限：多數(shù) 3 期免疫試驗(yàn)排除 ALK?患者，少數(shù)允許入組的研究樣本量不足，無法得出結(jié)論。

• 聯(lián)合治療數(shù)據(jù)：ALK 抑制劑 + PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合治療，無協(xié)同療效，部分場(chǎng)景毒性增加。

（2）ALK疫苗

• 臨床前：編碼 ALK 胞質(zhì)域的 DNA 疫苗，在原位 ALK?肺癌小鼠模型中實(shí)現(xiàn)免疫微環(huán)境重塑和 CD8?介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。

• 臨床試驗(yàn)：首個(gè) ALK 肽疫苗的人體臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)于 2023 年啟動(dòng)。

• 免疫原性數(shù)據(jù)：17% 的 ALK?NSCLC 患者中檢測(cè)到高水平自發(fā)性抗 ALK 抗體。

（3）其他免疫策略

• 臨床參考：Tebentafusp（TCR-T 雙特異性蛋白）在晚期葡萄膜黑色素瘤中顯示生存獲益，為 ALK?肺癌 TCR-T 研發(fā)提供依據(jù)。

7.應(yīng)對(duì)譜系可塑性

探索 RB1、TP53 缺失在組織學(xué)轉(zhuǎn)化中的作用，極光激酶抑制劑、EZH2 等表觀遺傳調(diào)節(jié)劑可能逆轉(zhuǎn)譜系可塑性或靶向轉(zhuǎn)化后腫瘤，目前相關(guān)研究仍在進(jìn)行中。

（1）RB1/TP53 缺失與轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)

• EGFR 突變肺癌類比數(shù)據(jù)：診斷時(shí)同時(shí)存在 TP53 和 RB1 缺失的患者，小細(xì)胞轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)是無缺失患者的 43 倍，ALK?肺癌轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)一致。

• 極光激酶靶點(diǎn)：

  ——臨床前：極光激酶是 RB1 缺陷型小細(xì)胞肺癌（SCLC）的獨(dú)特依賴性靶點(diǎn)。

  ——臨床應(yīng)用：暫未開展 ALK?轉(zhuǎn)化型 SCLC 的極光激酶抑制劑試驗(yàn)，僅理論支持。

（2）表觀遺傳調(diào)節(jié)劑

• EZH2 抑制劑：

  ——臨床前：EZH2 在 SCLC 中上調(diào)，抑制 EZH2 可抑制前列腺癌細(xì)胞系譜系可塑性。

  ——臨床試驗(yàn)：EZH2 抑制劑單藥 / 聯(lián)合治療復(fù)發(fā) SCLC 的試驗(yàn)正在進(jìn)行（NCT03460977）。

• 可逆性假設(shè)：無臨床數(shù)據(jù)，僅推測(cè)表觀遺傳治療可能逆轉(zhuǎn)譜系改變。

ROS1（c-ROS肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶）

一物學(xué)特征

生物學(xué)特征

1.分子結(jié)構(gòu)

ROS1 是進(jìn)化保守的受體酪氨酸激酶（RTK），基因位于 6q22.1，可產(chǎn)生兩種主要剪接變體，分別由 43 個(gè)或 44 個(gè)外顯子編碼編碼，1-34 號(hào)外顯子編碼人類 RTK 家族中蛋白分子量最大的 N 端胞外域。

ROS1基因的結(jié)構(gòu)與信號(hào)傳導(dǎo)

2.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

小鼠中 NELL2 可結(jié)合 ROS1 并介導(dǎo)激活，人類配體尚未明確。其激活后可調(diào)控 RAS-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR 等信號(hào)通路，包括 SHP1 和 SHP2 在內(nèi)的非受體酪氨酸磷酸酶也可與 ROS1 相互作用并作為其底物。

3.癌癥中的ROS1

ROS1 在多種癌癥中存在異常改變，包括過表達(dá)、剪接變體、突變 / 擴(kuò)增，其中 ROS1 融合是明確的致癌驅(qū)動(dòng)因子。

二、ALK?非小細(xì)胞肺癌的治療策略

ROS1融合

1.融合生物學(xué)

（1）伴侶多樣性與結(jié)構(gòu)

已鑒定至少 55 種 ROS1 融合伴侶，NSCLC 中以 CD74-ROS1（44%）最常見，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中以 GOPC-ROS1（75%）為主，融合通過配體非依賴性激活促癌信號(hào)通路，且與其他驅(qū)動(dòng)突變互斥，部分融合伴侶的亞細(xì)胞定位會(huì)影響下游信號(hào)傳導(dǎo)。

ROS1融合的結(jié)構(gòu)與細(xì)胞定位

（2）融合發(fā)生

ROS1 融合通過染色體內(nèi)或染色體間機(jī)制形成。在成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，ROS1 融合主要通過 6q 染色體內(nèi)微缺失產(chǎn)生，而 NSCLC 中大多數(shù)復(fù)發(fā)性 ROS1 融合則由染色體間易位導(dǎo)致。這些發(fā)現(xiàn)提示不同腫瘤類型在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)或動(dòng)態(tài)方面存在差異。

功能性 ROS1 融合的共同結(jié)構(gòu)特征是：ROS1 的大部分胞外域缺失，伴侶基因的 N 端部分與 ROS1 含胞內(nèi)激酶域的區(qū)域發(fā)生框內(nèi)融合。

（3）腫瘤發(fā)生

ROS1 融合具有配體非依賴性組成型催化活性，可激活經(jīng)典的細(xì)胞存活與生長(zhǎng)信號(hào)通路，包括RAS-MEK-ERK、JAK-STAT3、PI3K-AKT-mTOR 和 SHP2 通路。5' 端融合伴侶賦予的亞細(xì)胞定位會(huì)影響下游信號(hào)傳導(dǎo)。

研究中觀察到 ROS1 融合與其他致癌改變共存；但 ROS1 融合通常與其他驅(qū)動(dòng)突變互斥。ROS1 融合本身就足以誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生，但與其他異常致癌基因或抑癌通路的協(xié)同作用可導(dǎo)致更具侵襲性的疾病。

2.臨床病理特征

（1）相關(guān)腫瘤類型

ROS1 融合見于 22 種成人和兒童惡性腫瘤。大隊(duì)列研究顯示，ROS1 重排在部分癌癥中呈復(fù)發(fā)性發(fā)生，包括 NSCLC（1%-2%）、胃腸道癌癥（包括 1%-9% 的膽管癌），以及一些少見癌癥如斯皮茨樣腫瘤（17%）、IMT（10%）、膠質(zhì)瘤（0.5%-1%）和間變性大細(xì)胞淋巴瘤（4%）。因此，ROS1 融合在不同譜系的細(xì)胞（包括上皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞來源）中均具有轉(zhuǎn)化潛力。

ROS1 融合陽性 NSCLC 是這類癌癥中最常見的類型。在 NSCLC 中，ROS1 融合主要發(fā)生在肺腺癌中，患者年齡較輕（中位年齡 50 歲），且約 80% 為從不吸煙者。

（2）化療敏感性數(shù)據(jù)

• 培美曲塞單藥或聯(lián)合鉑類治療，ORR 為 45%-60%，中位 PFS 為 5-23 個(gè)月。

• 一線培美曲塞為基礎(chǔ)的化療，中位 PFS 長(zhǎng)于非培美曲塞為基礎(chǔ)的化療。

• ROS1 融合陽性 NSCLC 患者化療 ORR（58%）高于 EGFR 突變、ALK 融合陽性或全野生型患者（30%），中位 PFS（7.5 個(gè)月）長(zhǎng)于后者（不足 6 個(gè)月）。

• TS mRNA 低水平患者化療 PFS 更長(zhǎng)（184 天 vs 110 天）。

（3）免疫檢查點(diǎn)抑制劑：已有多項(xiàng)研究描述了 ROS1 融合陽性 NSCLC 的免疫表型。

• 7 例 ROS1 融合陽性 NSCLC 患者接受單藥 ICI 治療，5 例疾病進(jìn)展，1 例客觀緩解，1 例數(shù)據(jù)缺失。

• PD-L1 TPS 分布：3 例 0%，4 例 1%-49%，3 例≥50%；腫瘤突變負(fù)荷（TMB）通常較低。

三

分子診斷

ROS1 融合檢測(cè)方法包括單基因檢測(cè)（FISH、RT-PCR）、下一代測(cè)序（NGS）和免疫組化（IHC），各方法存在局限性。IHC 可作為篩選工具，基于 DNA/RNA 的 NGS 為首選檢測(cè)方法，血漿 cfDNA 檢測(cè)可作為組織檢測(cè)的補(bǔ)充。

1.單基因檢測(cè)

• FISH：判定陽性標(biāo)準(zhǔn)為≥15% 腫瘤細(xì)胞出現(xiàn) 5'/3' 信號(hào)分離或單獨(dú) 3' 端信號(hào)，存在假陽性（非功能性融合）和假陰性（復(fù)雜染色模式融合）風(fēng)險(xiǎn)。

• RT-PCR（AmoyDx）：可識(shí)別 CD74、SLC34A2 等 7 種特定融合，敏感性 100%，特異性 85%，用于亞洲克唑替尼治療 ROS1 融合陽性 NSCLC II 期試驗(yàn)的診斷平臺(tái)，獲中國大陸臺(tái)灣地區(qū)、日本等監(jiān)管批準(zhǔn)作為克唑替尼伴隨診斷。

2.下一代測(cè)序

NGS可檢測(cè)多達(dá)數(shù)百個(gè)基因的基因組改變，并能識(shí)別 FISH 無法檢測(cè)的 ROS1 融合（如 GOPC-ROS1）。可通過基于擴(kuò)增子的方法或基于雜交捕獲的方法、FDA 授權(quán)的 MSK-IMPACT 檢測(cè)實(shí)現(xiàn)腫瘤 DNA 富集。

雜交捕獲更適合檢測(cè) ROS1 融合，部分原因是其能夠檢測(cè)更廣泛的基因組區(qū)域，并能更好地識(shí)別融合伴侶基因。

• 雜交捕獲法（FoundationOne CDx、MSK-IMPACT）獲 FDA 批準(zhǔn) / 驗(yàn)證用于 ROS1 融合檢測(cè)。

• 基于 RNA 的錨定多重 PCR（ArcherDX）：在 DNA-NGS 未檢測(cè)到驅(qū)動(dòng)因子的 NSCLC 中，14% 鑒定出可靶向驅(qū)動(dòng)因子，其中 4% 為 ROS1 融合。

• 血漿 cfDNA 檢測(cè)：可檢測(cè)到 ROS1 融合，但受疾病范圍、腫瘤位置等影響。

3.免疫組化

IHC 可作為 ROS1 融合的篩選工具。

• SP384 抗體：以 FISH 為金標(biāo)準(zhǔn)，H 評(píng)分≥150 或≥70% 細(xì)胞呈≥2 + 染色為閾值，敏感性 93%，特異性 100%。

• D4D6 抗體：敏感性 91%，特異性 100%；另一項(xiàng)研究中以任意比例細(xì)胞呈≥1 + 染色為閾值，準(zhǔn)確性更高。

• 非腫瘤組織可能出現(xiàn)假陽性染色（反應(yīng)性肺上皮增生、II 型肺泡細(xì)胞等）。

四

ROS1抑制劑

1.結(jié)合模式與代次劃分

ROS1 TKI 分為 I 型（優(yōu)先結(jié)合 DFG-in 構(gòu)象，如克唑替尼、恩曲替尼）和 II 型（優(yōu)先結(jié)合 DFG-out 構(gòu)象，如卡博替尼），早期一代 TKI（克唑替尼、塞瑞替尼、恩曲替尼）用于初治患者，下一代 TKI（洛拉替尼、瑞普替尼、他雷替尼）在經(jīng)治患者中具有臨床活性，且顱內(nèi)活性更強(qiáng)。

各種ROS1酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）前瞻性早期臨床試驗(yàn)的臨床結(jié)局

2.激酶抑制譜

所有 ROS1 TKI 均為多激酶抑制劑，可同時(shí)抑制 ALK、TRK、MET 等激酶，阿來替尼無法有效結(jié)合 ROS1，卡博替尼可抑制 ROS1 但不能抑制 ALK。

3.ROS1 TKI 初治癌癥中的 ROS1 抑制

ROS1 TKI 是晚期 ROS1 融合陽性 NSCLC 初治患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，克唑替尼、恩曲替尼療效相當(dāng)，塞瑞替尼、洛拉替尼等也證實(shí)具有臨床活性，下一代 TKI 在初治患者中未顯示出優(yōu)于早期一代的 PFS 延長(zhǎng)，ROS1 TKI 對(duì)其他 ROS1 融合陽性癌癥也具有活性，但缺乏跨組織學(xué)類型批準(zhǔn)。

（1）臨床前活性

（2）NSCLC臨床活性

ROS1 TKI 治療是目前晚期 ROS1 融合陽性 NSCLC 初治患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。克唑替尼已在前瞻性和回顧性臨床研究中得到廣泛研究，并已獲得多個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)（包括美國（134）、歐洲（135）、中國（136）、日本、中國臺(tái)灣地區(qū)（137）、韓國（138）、以色列（139）和澳大利亞（140））批準(zhǔn)用于該適應(yīng)癥。

克唑替尼

• PROFILE 1001（Ib 期）：ORR 72%（38/53），中位 PFS 24.7 個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）19.3 個(gè)月，中位 OS 51.4 個(gè)月。

• OxOnc101（I 期）：ORR 72%（91/127），中位 PFS 19.7 個(gè)月，中位 DoR 15.9 個(gè)月。

• EUCROSS（II 期）：ORR 70%（21/30），中位 PFS 19.0 個(gè)月，中位 DoR 20.0 個(gè)月。

• METROS（II 期）：ORR 65%（17/26），中位 PFS 21.4 個(gè)月，中位 DoR 22.8 個(gè)月，顱內(nèi) ORR 33%（2/6）。

• 回顧性研究：ORR 83.9% vs 化療 44.7%（p<0.001），中位 PFS 18.4 個(gè)月 vs 化療 8.6 個(gè)月（p<0.001）；ORR 80.0% vs 化療 40.8%（p<0.05），中位 PFS 9.4 個(gè)月 vs 化療 3.5 個(gè)月（p<0.05）。

恩曲替尼

• ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2（I/II 期）：綜合 ORR 77%（41/53），中位 PFS 24.6 個(gè)月，中位 DoR 19.0 個(gè)月，顱內(nèi) ORR 55%（11/23），顱內(nèi)中位 DoR 12.9 個(gè)月，顱內(nèi)中位 PFS 7.7 個(gè)月。

塞瑞替尼（I 期）

ORR 67%（20/30），中位 PFS 21.0 個(gè)月，中位 DoR 19.3 個(gè)月，中位 OS 24.0 個(gè)月，顱內(nèi) ORR 29%（2/7）。

洛拉替尼（I/II 期）

ORR 62%（13/21），中位 PFS 25.3 個(gè)月，中位 DoR 21.0 個(gè)月，顱內(nèi) ORR 64%（7/11）。

瑞普替尼（I/II 期）

ORR 91%（10/11），顱內(nèi) ORR 100%（3/3）。

他雷替尼（I 期）

ORR 67%（6/9）。

安奈克替尼/ Unecritinib/AN-0026

中國自主研發(fā)的新型高選擇性 ALK 抑制劑。

• 獲批信息：2024 年 4 月 30 日獲 NMPA 批準(zhǔn)用于治療 ROS1 陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)，是首個(gè)獲批的國產(chǎn) ROS1 靶向藥。

• 關(guān)鍵臨床試驗(yàn)：

  ——NCT03972189（II 期，單臂）：入組 111 例未接受過 ROS1 抑制劑、既往化療不超過 2 線的 ROS1 陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者，采用安奈克替尼 300mg BID 治療；結(jié)果顯示客觀緩解率達(dá) 80.2%，中位無進(jìn)展生存期 16.5 個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間 20.3 個(gè)月，基線腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)客觀緩解率 72.7%、顱內(nèi)中位無進(jìn)展生存期 10.1 個(gè)月。

• 耐藥突變：

目前公開數(shù)據(jù)顯示，安奈克替尼的主要耐藥機(jī)制為 ALK 激酶域二次突變，以 L1196M、G1269A 突變?yōu)橹鳎祟愅蛔儗?duì)其他二代 ALK 抑制劑仍具有敏感性，為患者后線治療保留了序貫空間；尚未發(fā)現(xiàn)明顯的旁路激活耐藥機(jī)制（如 MET 擴(kuò)增、BRAF 突變等），相關(guān)數(shù)據(jù)有待 III 期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

五

ROS1抑制劑耐藥

ROS1 TKI 耐藥包括 ROS1 依賴性（激酶域突變）和非依賴性（旁路激活、下游通路異常）機(jī)制，耐藥具有多克隆異質(zhì)性，空間和時(shí)間異質(zhì)性會(huì)影響二線治療效果。

1.ROS1依賴性機(jī)制

臨床前和臨床研究已鑒定出導(dǎo)致 ROS1 融合陽性癌癥對(duì) ROS1 TKI 產(chǎn)生耐藥性的 ROS1 激酶域點(diǎn)突變。

ROS1-TKIs耐藥機(jī)制

（1）I型耐藥性突變：

導(dǎo)致 ROS1 融合驅(qū)動(dòng)癌癥對(duì) I 型 TKI 產(chǎn)生耐藥性的突變包括：

• 克唑替尼耐藥：E1935G、L1947R、L1951R、G1971E、L1982F、S1986F/Y、L2026M、G2032R、D2033N、C2060G、V2098I、L2155S。

• 塞瑞替尼耐藥：E1990G、F1994L。

• 恩曲替尼耐藥：F2004C/I、G2032R。

• 洛拉替尼耐藥：S1986F（與 L2000V 共存）、G2032K/R（G2032R 與 S1986F、L2086F 共存）、L2086F。

（2）II 型耐藥譜：

II型ROS1 TKI 耐藥譜可能與 I 型 TKI 不同，相關(guān)的突變包括： E1974K、F2004V/C、E2020K、V2089M、D2113N/G、M2134I、F2075V/C，這些突變均不涉及溶劑前沿或看門殘基。

ROS1-TKIs的臨床前活性與結(jié)合模式

（3）ROS1 突變的功能和空間效應(yīng)

• ROS1G2032R 是迄今為止在患者中觀察到的最常見耐藥突變，該突變?cè)试S ATP 繼續(xù)結(jié)合，但會(huì)與克唑替尼的哌啶環(huán)發(fā)生空間位阻，從而阻止該 TKI 的有效結(jié)合。

• 與 ALK L1196M 耐藥突變同源的 ROS1L1951R，也會(huì)對(duì)克唑替尼結(jié)合產(chǎn)生空間位阻。

• ROS1S1986Y/F 會(huì)阻礙克唑替尼結(jié)合，但其機(jī)制是誘導(dǎo) αC 螺旋位置改變，而非影響溶劑前沿。

• ROS1L2086F 突變，會(huì)對(duì)洛拉替尼、克唑替尼和恩曲替尼的結(jié)合產(chǎn)生空間干擾，但可能仍對(duì)卡博替尼敏感。

2. ROS1非依賴性機(jī)制

ROS1 重排癌癥在 TKI 治療期間進(jìn)展，可能通過 ROS1 非依賴性耐藥機(jī)制實(shí)現(xiàn)。 參與這一過程的旁路或下游介質(zhì)包括 KRAS、NRAS、EGFR、HER2、MET、KIT、BRAF 和 MEK。

（1）旁路激活

• 克唑替尼治療后：KRASG12D、BRAFV600E 突變。

• 恩曲替尼治療后：NRASQ61K 突變。

• 洛拉替尼治療后：MET 擴(kuò)增，該耐藥機(jī)制在早期克唑替尼治療中未常見，推測(cè)因克唑替尼可同時(shí)抑制 MET，抑制了 MET 介導(dǎo)的耐藥產(chǎn)生。

• 其他：EGFR 激活、KITD816G 突變。

（2）下游通路異常

• PIK3CA 激活突變；

• CTNNB1 熱點(diǎn)突變（如 CTNNB1S45F）；

• MAPK 通路改變：75 例接受 ROS1 TKI 治療的 ROS1 融合陽性 NSCLC 患者中，8 例（11%）存在相關(guān)改變，包括 2 例 MEK1delE41_L54 或 MEKK1delH907_C916 突變、2 例 NF1 功能缺失突變。

（3）耐藥異質(zhì)性：腫瘤內(nèi)和腫瘤間異質(zhì)性對(duì)個(gè)體患者中 ROS1 TKI 耐藥特定模式的影響仍未得到充分研究。

• 1 例克唑替尼進(jìn)展患者，血漿 cfDNA 檢測(cè)到 ROS1G2032R 突變，肝病灶活檢未檢出，后續(xù)化療聯(lián)合克唑替尼獲益后進(jìn)展，胸腔積液 DNA 檢測(cè)到 ROS1G2032R 突變。

• 1 例克唑替尼進(jìn)展患者，腫瘤組織檢測(cè)到 ROS1G2032R 突變，血漿 cfDNA 檢測(cè)到 ROS1L2026M 突變。

• 1 例洛拉替尼耐藥患者，同時(shí)存在高水平 MET 擴(kuò)增與 ROS1G2032R 突變。

六

經(jīng) TKI 治療癌癥中的 ROS1 抑制

1.TKI類型轉(zhuǎn)換

ROS1 TKI 的 ROS1 內(nèi)在耐藥缺陷因結(jié)合模式（I 型 vs II 型）而異；因此，TKI 類型轉(zhuǎn)換是緩解耐藥性的合理策略。

（1）1 例攜帶 ROS1D2033N 突變（克唑替尼耐藥）的 NSCLC 患者，轉(zhuǎn)換為 II 型 TKI 卡博替尼后獲得確認(rèn)客觀緩解。

（2）1 例攜帶 ROS1L2086F 突變（洛拉替尼、克唑替尼、恩曲替尼耐藥）的患者，接受卡博替尼治療后病情穩(wěn)定 10.8 個(gè)月。

2.臨床活性

下一代 TKI 對(duì) ROS1 融合陽性癌癥的活性僅在 NSCLC 患者中進(jìn)行了探索；初步數(shù)據(jù)顯示，在既往接受過 TKI 治療的患者中，這些藥物的 ORR 為 33%-39%。這些 ORR 提示，在接受早期一代 TKI 治療后，相當(dāng)比例的癌癥可能出現(xiàn) ROS1 非依賴性耐藥。

ROS1-TKIs的臨床活性及ROS1重排癌癥的潛在治療路徑

盡管如此，下一代 TKI 在部分經(jīng) TKI 預(yù)處理的患者中仍具有活性，且可實(shí)現(xiàn)持久緩解。這凸顯了序貫 TKI 治療的價(jià)值。

（1）洛拉替尼（I/II 期）：

• 經(jīng)克唑替尼治療患者：ORR 35%（14/40），中位 PFS 8.5 個(gè)月，中位 OS 13.8 個(gè)月，顱內(nèi) ORR 50%（12/24）。

• 經(jīng)≥2 線 TKI 治療患者：ORR 0%（0/6），顱內(nèi) ORR 66%（2/3）。

（2）瑞普替尼（I/II 期）：

• 經(jīng) 1 線 TKI 治療患者：ORR 39%（7/18），顱內(nèi) ORR 75%（3/4）。

• 經(jīng)≥2 線 TKI 治療患者：ORR 29%（2/7）。

• 推薦劑量下經(jīng)克唑替尼治療患者：ORR 57%。

• ROS1G2032R 突變患者：ORR 43%，所有患者均出現(xiàn)腫瘤縮小。

（3）他雷替尼（I 期）：經(jīng)克唑替尼治療患者 ORR 33%（1/3）。

（4）卡博替尼（回顧性系列）：4 例經(jīng)克唑替尼 / 塞瑞替尼治療患者，1 例部分緩解，3 例病情穩(wěn)定，PFS 4.9-13.8 個(gè)月。

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NSCLC必查融合基因！精準(zhǔn)治療這樣優(yōu)化，少走彎路（RET/NTRK篇）

來源：伯科生物，有修改

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