首個環狀RNA腫瘤疫苗TI-0093啟動臨床，為HPV16陽性患者開辟希望

近年來，腫瘤免疫治療已成為繼手術、放療、化療和靶向治療之后的又一重要治療手段。其核心原理在于激活患者自身免疫系統，使其能夠識別并清除腫瘤細胞。在這一領域，治療性腫瘤疫苗通過向免疫系統遞送腫瘤特異性抗原，誘導產生針對癌細胞的精準免疫應答，正逐步從基礎研究走向臨床應用。

2025年11月，中國生物制藥企業圓因生物宣布，其自主研發的環狀RNA腫瘤疫苗TI-0093已順利完成I期臨床試驗首例受試者給藥，標志著全球首個進入腫瘤治療領域臨床階段的環狀RNA藥物正式啟航，為HPV16陽性的晚期復發或轉移性實體瘤患者帶來全新的治療選擇。

無聲的殺手——HPV16相關癌癥的嚴峻挑戰

病毒的潛伏：從感染到癌癥

人乳頭瘤病毒（HPV）是一種常見的無包膜雙鏈DNA病毒，通過破損的皮膚或黏膜傳播，全球數百萬人受其影響。在眾多HPV類型中，高危型HPV的持續感染是導致多種癌癥的主要原因，包括宮頸癌、頭頸癌、肛門癌、陰道癌、外陰癌和陰莖癌。

HPV16是其中最危險的一種類型。據世界衛生組織統計，2019年HPV導致全球約62萬例女性和7萬例男性癌癥病例。在HPV陽性頭頸癌中，HPV16的占比高達91.2%；在宮頸癌中，這一比例為52.9%。

HPV的致癌機制主要涉及其早期蛋白E6和E7。這兩種蛋白會分別降解和失活人體內兩種重要的腫瘤抑制蛋白——p53和pRb，從而破壞細胞周期控制，阻止細胞凋亡，促進無控制的細胞生長。E6靶向腫瘤抑制蛋白p53使其降解，而E7則與視網膜母細胞瘤蛋白結合，解除細胞周期阻滯，這兩者共同作用，最終導致細胞惡性轉化。

現有治療的局限：預防性疫苗不能治療疾病

雖然預防性HPV疫苗（如Gardasil和Cervarix）自2006年問世以來，在預防新感染方面取得了巨大成功，但它們存在幾個重要局限：

首先，預防性疫苗對已存在的感染沒有治療作用。如果一個人已經感染了HPV或已經發展為癌前病變甚至癌癥，這些疫苗無法清除病毒或治療疾病。

其次，疫苗的可及性受年齡和性別限制。全球約三分之一15歲以上的男性感染了至少一種HPV類型，其中五分之一感染了致癌型HPV，這表明HPV感染在男性中更為普遍。

對于已經發展為晚期復發或轉移性癌癥的患者，目前的標準治療（手術、放療、化療和免疫檢查點抑制劑）效果有限。例如，在復發性或轉移性頭頸鱗癌患者中，單獨使用帕博利珠單抗（一種PD-1抑制劑）的治療響應率僅為19% 。

TI-0093——免疫系統的“精準教官”

環狀RNA：新一代藥物研發的核心方向

TI-0093注射液是由圓因生物開發的一款基于環狀RNA技術的治療性腫瘤疫苗，屬于治療用生物制品。與傳統的線性mRNA不同，環狀RNA具有閉合環狀結構，無游離末端，因此不易被核酸外切酶降解，穩定性更高。此外，其生產原輔料簡單，無需核苷酸修飾及5‘-端加帽、3’-端加尾等復雜工藝，這些獨特優勢使其成為新一代RNA藥物的核心研發方向。

精準設計：針對HPV16的“通緝令”

TI-0093的設計充分體現了精準醫學的理念。它采用脂質納米顆粒（LNP）遞送系統，包裹編碼經突變和免疫增強修飾的HPV16 E7和E6抗原的環狀RNA 。

為什么選擇E6和E7作為靶點？因為這兩個蛋白是HPV16致癌的關鍵驅動因子，且在癌細胞中持續表達，而在正常細胞中不表達。因此，它們成為免疫系統識別癌細胞的理想標志物，就像犯罪分子特有的紋身，讓免疫細胞能夠準確識別并攻擊“敵人”。

作用機制：訓練免疫系統，形成“包圍圈”

TI-0093通過肌肉注射給藥后，LNP載體將環狀RNA遞送到細胞內，隨后這些RNA開始編碼經過免疫優化設計的抗原。這一過程極大地提高了抗原呈遞效率，能夠迅速啟動并高效擴增抗原特異性CD8+T細胞，同時實現腫瘤局部活躍的免疫浸潤，形成強大的“免疫包圍圈”。

從實驗室到臨床——TI-0093疫苗令人振奮的數據

臨床前研究：小鼠模型中的腫瘤完全消退

2026年1月國際知名期刊《J Exp Clin Cancer Res》刊登了TI-0093疫苗的臨床前研究成果，展示了該疫苗卓越的抗腫瘤潛力。

圖源《J Exp Clin Cancer Res》官網

在C57BL/6小鼠模型中，研究團隊使用circRNAE7E6（TI-0093的臨床前版本）進行免疫干預。結果顯示，該疫苗可劑量依賴性誘導脾細胞產生抗原特異性IFNγ，顯著提升外周血中HPV16 E7特異性CD8+T細胞占比，并增強抗原特異性細胞毒性T淋巴細胞中關鍵效應分子的表達，如IFN-γ、穿孔素和顆粒酶B。

更令人振奮的是治療性復發模型的數據：接受circRNAE7E6疫苗干預的10只小鼠，均在21天內實現腫瘤完全消退。為驗證長期保護效果，研究團隊于第30天對這些“治愈”的小鼠再次接種更多的腫瘤細胞，隨訪至第58天，所有小鼠均持續維持無瘤狀態，與對照組腫瘤持續進展形成鮮明對比。

這表明，TI-0093不僅能快速高效抑制腫瘤生長，還能誘導形成長效免疫記憶，具備治療HPV16相關癌癥及預防腫瘤復發的潛在價值。

臨床試驗進展：全球首個環狀RNA腫瘤疫苗進入人體試驗

2025年6月6日，據國家藥品監督管理局藥品審評中心官網公示，圓因生物環狀RNA藥物TI-0093注射液臨床試驗申請獲得受理。同年11月，該藥物在同濟大學附屬東方醫院順利完成I期臨床試驗首例受試者給藥，正式開啟了人體試驗階段。

截圖源自CDE官網

這項I期臨床試驗旨在評估TI-0093注射液在HPV16陽性晚期復發或轉移性實體瘤患者中的安全性、耐受性、特異性T細胞免疫應答和抗腫瘤初步療效，計劃入組12名參與者。

治療方案包括五次肌肉注射，在大約六周內完成，其中第一個月對監測任何副作用尤為重要。醫生將仔細跟蹤患者對不同劑量水平的反應，以找到安全有效的最佳劑量。

同類疫苗的臨床證據：治療性HPV疫苗的潛力

雖然TI-0093是首個進入臨床階段的環狀RNA腫瘤疫苗，但其他類型治療性HPV疫苗的研究結果也為其前景提供了有力支持。

一項針對HPV16陽性高級別宮頸上皮內瘤變的II期試驗顯示，使用治療性疫苗Vvax001（一種編碼HPV16 E6和E7的辛德比斯病毒疫苗）治療后，94%（17/18）的患者病變體積明顯縮小，50%（9/18）的患者實現組織病理學完全緩解（病變消化為CIN1或無異型增生），63%（10/16）的患者實現HPV16清除。中位無病生存期達20個月，最長30個月，且未觀察到嚴重不良事件。

另一項DNA疫苗VB10.16與免疫檢查點抑制劑聯合使用的試驗表明，這種組合策略可能進一步提高療效。在復發性或轉移性宮頸癌的II期試驗中，VB10.16聯合atezolizumab顯示出良好的安全性和有希望的療效。研究人員觀察到，VB10.16單藥治療后，PD-L1表達上調，表明該疫苗可能使腫瘤對PD-1/PD-L1抑制劑治療更敏感。

如果患者正在面臨HPV16陽性頭頸鱗癌或宮頸癌的困境，且基因檢測結果符合要求，那么TI-0093或許是一個不容錯過的機會。

主要入選標準包括：

• 年齡：18~75歲，性別不限；
• 病理類型：經組織學或細胞學確診的，不可手術切除的晚期復發/轉移性實體瘤（優先頭頸鱗狀細胞癌、宮頸癌等HPV16陽性惡性腫瘤）。
• 基因狀態：腫瘤組織HPV16 DNA檢測結果陽性（可接受知情后盲篩）。
• 治療階段：標準治療失敗、標準治療不適用、或現階段無標準治療。
• 病灶情況：根據RECIST 1.1標準，至少有一處可測量病灶
• 身體狀況：ECOG體能狀態評分為0或1分。
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重點排除標準：

• 有HPV相關腫瘤治療性疫苗用藥史
• 首次給藥前4周內使用過活疫苗或減毒活疫苗

患者需要準備和提交的資料包括：病理報告、基因檢測報告、入院記錄、出院小結、CT/MRI檢查、血常規、肝腎功能、凝血功能、傳染病檢查、心電圖報告等。大家可以聯系無癌家園醫學部（400-626-9916）了解詳情，或者進行申請。

希望的曙光

TI-0093作為全球首個進入臨床階段的環狀RNA腫瘤疫苗，代表了腫瘤治療領域的重大突破。通過精準靶向HPV16 E6和E7蛋白，訓練免疫系統識別并攻擊癌細胞，這一創新療法為那些傳統治療失敗的晚期患者提供了新的希望。

雖然道路仍然漫長，但每一步進展都在照亮前行的路。對于正在與HPV16陽性癌癥斗爭的患者和家屬來說，這些創新療法的出現，意味著即便在看似絕望的境地，希望依然存在。如果您或您的家人正面臨HPV16陽性頭頸鱗癌或宮頸癌的挑戰，不妨主動咨詢無癌家園醫學部，了解TI-0093疫苗的入組機會——抓住新療法的機遇，或許就是抓住生命的轉機。

本文為無癌家園原創