引言

腫瘤微環境（TME）顯著影響癌癥生長，作為一個動態且常具免疫抑制性的微環境發揮作用。免疫細胞以復雜且依賴環境的方式與腫瘤相互作用，有時促進生長，有時抑制生長。在免疫細胞類型中，γδ T細胞因其促進和抑制腫瘤發生的雙重作用而引起了越來越多的科學關注。

γδ T細胞構成了連接先天免疫和適應性免疫的獨特淋巴細胞亞群。與需要通過主要組織相容性復合體（MHC）分子呈遞抗原的αβ T細胞相反，γδ T細胞能夠獨立于MHC限制識別并響應非肽抗原，包括磷酸抗原和應激配體。這使它們能夠啟動快速的免疫反應，包括靶向腫瘤產生的應激信號。通過協調免疫監視和改變腫瘤微環境，γδ T細胞顯著影響癌癥生長和治療效果。

γδ T細胞的矛盾特性已得到廣泛認可。諸如Vγ9Vδ2 T細胞等亞群通過釋放細胞毒性物質（包括穿孔素和顆粒酶）以及促炎細胞因子（如干擾素-γ）表現出顯著的抗腫瘤功效。相反，Vδ1 T細胞等亞群通過釋放IL-17參與腫瘤增殖。這種雙重性提出了關鍵問題，即哪些決定因素影響γδT細胞采用腫瘤抑制或促進腫瘤的表型。γδT細胞在TME中的功能活性受多種因素影響，包括細胞因子環境、代謝條件（如缺氧）以及腫瘤的內在特征。例如，γδ T細胞在結直腸癌中通常表現出促進腫瘤的行為，而在非小細胞肺癌（NSCLC）中，它們通常與強效的抗腫瘤反應相關。由于其雙重功能，γδ T細胞是癌癥免疫治療充滿希望又具挑戰性的靶點。

一、γδT細胞亞群、表型及功能特征

TCR多樣性

γδ T細胞以其獨特的T細胞受體（TCR）為特征，該受體由γ鏈和δ鏈組成，不同于αβ T細胞中常見的α鏈和β鏈。盡管γδ TCR相對于αβ TCR表現出多樣性降低，但它們能夠識別多種非肽抗原，如脂質和小分子磷酸化化合物。這種多樣的受體庫使γδ T細胞能夠快速響應各種感染、應激源和惡性轉化，使其成為免疫監視的重要組成部分。

γδ T細胞受體的異質性源于V(D)J重組。γδ T細胞經常使用有限的V片段陣列，特別是主要位于外周血中的Vγ9和Vδ2。Vγ9Vδ2亞群特別以其識別磷酸抗原的能力而聞名，這些小分子由細菌和癌細胞產生。與αβ T細胞不同，γδ T細胞不受MHC分子限制，使其能夠參與快速、非MHC依賴的免疫反應。

主要γδ T細胞亞群

γδ T細胞可根據其表達的Vγ和Vδ基因片段分為特定亞群，其中Vγ9Vδ2和Vδ1亞群研究最為廣泛。主要存在于血液中的Vγ9Vδ2 T細胞表現出高反應性，專門消除病毒感染或腫瘤細胞。相反，Vδ1 T細胞主要是組織駐留性的，主要存在于皮膚、胃和肺等上皮組織中，在免疫監視和組織維持中發揮關鍵作用。

Vδ3γδT淋巴細胞是表達TCR Vδ3鏈的特定γδT細胞群。它們定位于多種粘膜結構，特別是皮膚、肺和腸道。其獨特的TCR使其能夠有效針對多種微生物甚至宿主來源的成分產生抗原反應。Vδ3 γδ T淋巴細胞協助控制先天和獲得性免疫，允許快速行動對抗病原體，調節炎癥過程，并監測癌癥發展。

表型特征

γδ T細胞中觀察到的不同表型標志物反映了其分化狀態和功能作用。其中，CD27值得注意，它有助于區分效應和中央記憶γδ T細胞。CD27? γδ T細胞通常表現出更大的增殖潛力并參與免疫監視，而CD27? γδ T細胞高度分化并表現出強細胞毒性活性。

另一個重要標志物是CD45RO，通常由具有記憶表型的γδ T細胞表達，表明過去有抗原暴露。這種表型靈活性解釋了為什么γδ T細胞能夠根據免疫環境表現出快速保護性細胞毒性和長期免疫調節。此外，CD69和CD103的表達與組織駐留相關，特別是在某些駐留于上皮組織的亞群如Vδ1細胞中。總之，γδ T細胞的功能變異性與其表型多樣性密切相關，這在介導免疫效應和調節功能中起關鍵作用。

二、γδT細胞作為TME中的效應細胞

細胞毒性機制

穿孔素-顆粒酶細胞毒性途徑是γδ T細胞殺傷靶細胞的最常見機制。穿孔素是負責在靶細胞膜上打孔的分子，通過這些孔，絲氨酸蛋白酶顆粒酶進入并啟動一系列最終導致細胞自我毀滅或凋亡的事件。最近的研究表明，這種策略已導致γδ T細胞根除多種腫瘤形式，包括黑色素瘤和白血病，表明其在癌癥治療中的潛在應用。

除了穿孔素-顆粒酶途徑，γδ T細胞還利用死亡受體介導的信號傳導實施其細胞毒性效應。一個基本過程涉及γδ T細胞上Fas配體的合成，其與惡性細胞上的Fas受體結合，通過半胱天冬酶級聯反應誘導凋亡，從而提供腫瘤根除的替代機制。

此外，γδ T細胞的致死效力因其識別惡性細胞上應激誘導配體（如MICA/B和UL16結合蛋白）的能力而增強，這些配體通常在細胞應激或惡性轉化時上調。這些配體與γδ T細胞上的NKG2D受體結合，促進其激活和隨后的細胞毒性反應。

γδ T細胞作為ICD誘導劑

免疫原性細胞死亡（ICD）是一種獨特的細胞死亡形式，不僅消除腫瘤細胞，還增強針對剩余惡性細胞的免疫反應。γδ T細胞在ICD誘導中發揮重要作用，這與經典的細胞毒性機制不同。與典型的αβ T細胞不同，γδ T細胞能感知惡性細胞呈現的廣泛應激誘導信號和非肽抗原，促進快速反應。其參與ICD的特征在于分泌促炎細胞因子如TNF-α和IFN-γ，促進樹突狀細胞的募集和抗原呈遞細胞的成熟。在與腫瘤細胞相互作用期間，特別是在化療應激下，γδ T細胞可能誘導損傷相關分子模式的釋放，包括鈣網蛋白和熱休克蛋白。這些DAMPs充當“危險信號”以警報并激活免疫系統。

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三、γδT細胞作為TME中的抑制細胞

在復雜的癌癥生物學領域，γδ T細胞常被描繪為免疫保護者，盡管它們在TME內也承擔著更微妙和模糊的功能。但這些γδ T細胞有時也可能阻礙免疫系統對抗惡性腫瘤的能力。

抑制性亞群

理解TCR γδ T細胞的調節性亞分化非常必要。調節性γδ T細胞構成了γδ T細胞的罕見群體之一，并以免疫抑制方式發揮作用。這些細胞主動分泌細胞因子如IL-10和TGF-β，這對抑制免疫反應很重要。要識別此類細胞，必須分析與免疫抑制活性相關的極化標志物，如CD73、CD39和PD-1。

細胞因子

調節細胞因子和趨化因子環境是γδ T細胞在TME中的主要功能之一。在這些細胞能產生的多種細胞因子中，IFN-γ、TNF-α、IL-17和IL-10，每種對腫瘤發展都有獨特影響。IFN-γ和TNF-α因其通過激活細胞毒性免疫細胞和抑制腫瘤細胞增殖促進抗腫瘤免疫而聞名。另一方面，γδ T細胞也產生IL-17與促腫瘤效應相關，包括增強血管生成和有利于腫瘤發展的免疫細胞募集。γδ T細胞產生的趨化因子，如CXCL10、CCL3和CCL4，也有助于指導其他免疫細胞募集到腫瘤部位。然而，這種募集還包括免疫抑制細胞如Tregs和MDSCs，導致對腫瘤生長產生更復雜且偶爾矛盾的影響。

促進腫瘤血管生成

γδ T細胞在腫瘤血管生成中發揮雙重作用，影響新血管形成的促進和抑制。一方面，γδ T細胞可產生促血管生成因子如VEGF，從而促進血管生成，滋養腫瘤并促進轉移。然而，γδ T細胞也可產生抗血管生成分子，如IFN-γ，防止內皮細胞增殖和血管形成，從而減少腫瘤血管化。這種雙重性強調γδ T細胞在血管生成中的作用依賴環境，由TME內的局部線索決定。

誘導免疫抑制細胞

調節性γδ T細胞還募集和激活額外的免疫抑制細胞，如MDSCs和傳統Treg；因此，它們加強免疫抑制網絡。這些相互作用建立了顯著的抑制環境，允許腫瘤逃避免疫檢測。這些額外免疫抑制成分的加入表明，調節性γδ T細胞在協調針對免疫攻擊的多面防御策略中至關重要，從而使增強抗腫瘤免疫的嘗試復雜化。

ICD分子的調節

調節性γδ T細胞影響的另一個關鍵組成部分是免疫檢查點分子的控制。表達檢查點分子如PD-1和CTLA-4的調節性γδ T細胞可能阻斷效應T細胞的激活，從而促進免疫逃逸。調節性γδ T細胞通過激活檢查點途徑，其行為方式類似于腫瘤細胞利用這些機制逃避免疫攻擊。

與基質細胞的相互作用

γδ T細胞與TME內基質細胞（包括成纖維細胞、內皮細胞和腫瘤相關成纖維細胞）的相互作用顯著影響腫瘤免疫。通過分泌細胞因子（包括IFN-γ、TNF-α和IL-17），γδ T細胞可影響CAF的激活和表型極化，進而改變細胞外基質、血管生成和免疫細胞運輸。

此外，與內皮細胞的相互作用影響血管完整性和通透性，這有助于為腫瘤細胞建立免疫特權部位或促進免疫浸潤腫瘤。通過直接細胞間相互作用和免疫調節化學物質分泌——包括TGF-β、IL-6、CXCL12和精氨酸酶——CAF也可能降低γδ T細胞活性，所有這些都促進免疫逃逸和減少γδ T細胞介導的細胞毒性。γδ T細胞與CAF之間的雙向相互作用不僅影響腫瘤進展和治療抵抗，還為重新編程免疫抑制基質以增強抗腫瘤免疫提供了有趣的治療干預方向。

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四、針對γδ T細胞的靶向治療

操縱TME可增強γδ T細胞，從而提供治療益處。一種技術涉及靶向MDSCs以增強γδ T細胞的抗腫瘤反應，MDSCs在腫瘤TME中充當免疫抑制劑。靶向腺苷途徑（如CD73抑制劑或A2AR拮抗劑）在恢復抗腫瘤免疫和增強基于T細胞療法的效力方面也顯示出前景。此外，重編程TAMs使其采用促炎表型可顯著改善γδ T細胞介導的抗腫瘤反應。最近的體外和體內研究推進了對這些策略的理解。

一項I期臨床試驗正在評估來曲唑和唑來膦酸對絕經后早期乳腺癌患者γδ T細胞的安全性和有效性。該試驗的初步數據表明，接受聯合治療的患者腫瘤內γδ T細胞浸潤和活性增加。最近的研究表明，氨基雙膦酸鹽可刺激γδ T細胞的體外增殖。在一項涉及25名實體瘤患者的臨床研究中，調查了唑來膦酸激活的Vγ9γδ2 T細胞免疫治療的安全性、免疫效果和可行性。未觀察到嚴重毒性，治療患者中CD3+ Vγ9+ γδ T細胞和CD27? CD45RA?亞群數量顯著增加。這項研究表明，唑來膦酸激活的Vγ9γδ2 T細胞免疫治療可能是改善癌癥患者免疫反應以及重振γδ T細胞的有效方法，從而開辟了一種新的過繼免疫治療形式。

CAR T細胞療法的主要障礙之一是其高毒性。研究人員開發了一種名為AbTCR（抗體-T細胞受體）的新平臺以解決這一問題，利用天然免疫信號和調節。該方法將γδ TCR受體與設計用于靶向腫瘤細胞的共刺激配體整合。一項I期研究評估了旨在靶向CD19的ET019003 T細胞在12名復發或難治性B細胞淋巴瘤患者中的效果。結果顯示50%患者達到完全緩解，33%達到部分緩解，總體客觀緩解率為83%。該療法耐受性良好，嚴重副作用（包括細胞因子釋放綜合征）報告很少。這些發現表明，AbTCR平臺可能作為一種低毒高效的癌癥新療法。

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結語

γδT 細胞在 TME 中表現出獨特的雙重作用，根據環境線索既可以抑制抑制也可能促進腫瘤。這種功能可塑性為其治療應用帶來了機遇和挑戰。一方面， V γ 9V δ 2 T 細胞等亞群表現出強效的抗腫瘤活性。另一方面，產生 IL-17 的 V δ 1 T 細胞等群體可能在免疫抑制條件下促進腫瘤進展。利用γδ T 細胞的治療潛力需要增強其抗腫瘤功能同時限制其促腫瘤效應的策略。

參考資料：

Gamma Delta T Cells in the Tumour Microenvironment: A Double-Edged Sword. Immunology. 2026 Jan;177(1):44-58

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