艾滋病（ HIV/AIDS ）嚴(yán)重威脅人類健康與社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，全球現(xiàn)有約 4000 萬(wàn) HIV 感染者，每年新增約 140 萬(wàn)例。盡管抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）能有效抑制病毒復(fù)制，但一旦停藥，病毒迅速反彈，患者不得不終身服藥。而長(zhǎng)期服藥所帶來(lái)的藥物毒性積累與病毒耐藥突變等問(wèn)題，也讓防控形勢(shì)依然嚴(yán)峻。

HIV 入侵靶細(xì)胞 主要依賴 人類免疫 細(xì)胞表面的 CD4 受體分子。病毒入侵后，其蛋白 Nef 和 Vpu 會(huì) “ 挾持 ” 宿主細(xì)胞，下調(diào)甚至降解 CD4 分子，形成一種 CD4 陰性的 HIV 感染 T 細(xì)胞狀態(tài)。過(guò)去人們 一直認(rèn)為，這種 CD4 陰性的狀態(tài)只是短暫并可逆的 ，當(dāng)病毒進(jìn)入潛伏期 且 殘存的 Nef 和 Vpu 蛋白降解后，存活細(xì)胞上的 CD4 表達(dá) 就 會(huì)自然恢復(fù)。然而， HIV 感染后 T 細(xì)胞表面 CD4 的動(dòng)態(tài)恢復(fù)過(guò)程，以及這類靶細(xì)胞的最終命運(yùn)，一直未被深入探索。

2026 年 6 月 3 日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院鄧凱教授團(tuán)隊(duì)在 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為 HIV-1 infection converts CD4 + T cells to HLA class Ⅱ-restricted CD8 + T cells 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)一部分感染了HIV的CD4+T細(xì)胞在病毒的驅(qū)動(dòng)下，上演了一場(chǎng)令人意想不到的“變形記”——它們被重新編程，轉(zhuǎn)變成了HLA class Ⅱ-限制性的CD8+T細(xì)胞。

圖 1 Science Translational Medicine 封面 。 展現(xiàn) T 細(xì)胞受 HIV 驅(qū)動(dòng)，從 CD4 陽(yáng)性 轉(zhuǎn)向 CD8 陽(yáng)性 的 瞬間

在這項(xiàng)工作中，研究人員 發(fā)現(xiàn)當(dāng) HIV 感染健康人來(lái)源的純化 CD4 + T 細(xì)胞 后 ，并非所有被感染細(xì)胞表面的 CD4 都能恢復(fù) 。 通過(guò)追蹤 CD4 持續(xù)下調(diào)的感染 T 細(xì)胞群體 ，研究 人員意外地發(fā)現(xiàn) 了一群新生成的 TCRαβ? CD4? CD8α? 細(xì)胞群體。進(jìn)一步通過(guò) Bulk TCR-seq 和 scRNA -seq 證實(shí)， 這群新生成的 CD8 + T 細(xì)胞 起源于 感染前的 CD4 + T 細(xì)胞， 并尤其 傾向于來(lái)自調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（ Treg ） 亞群 。

在機(jī)制上，研究人員發(fā)現(xiàn) HIV 輔助 蛋白 Vpr 是驅(qū)動(dòng)這一 轉(zhuǎn)化 過(guò)程的關(guān)鍵因子。 Vpr 通過(guò)上調(diào) TGF-β1 并激活 SMAD3 信號(hào)通路，促使 CD4 陰性 T 細(xì)胞重編程為表達(dá) CD8 的 T 細(xì)胞 。為了驗(yàn)證這一現(xiàn)象在 感染者 體內(nèi)真實(shí)存在，團(tuán)隊(duì)采集了 HIV 急性感染者以及經(jīng) ART 長(zhǎng)期控制的慢性感染者樣本，綜合運(yùn)用 scRNA -seq 、 scTCR -seq 、完整 前病毒 檢測(cè)（ IPDA ）、病毒整合位點(diǎn)測(cè)序及 HLA 限制性檢測(cè)等 手段 ， 證實(shí) HIV 感染者 CD8 + T 細(xì)胞中可以檢測(cè)到病毒 RNA 及完整的前病毒 DNA ，并且 在同 一感染 者的 CD4 + 和 CD8 + T 細(xì)胞中 含有完全 相同 病毒 整合位點(diǎn) ，提示這些 CD8 + T 細(xì)胞 是由感染的 CD 4 + T 細(xì)胞 轉(zhuǎn)化而來(lái) 。此外， 通過(guò)抗原特異性 T 細(xì)胞擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)，證實(shí)在 HIV 感染者體內(nèi)存在 HLA class Ⅱ 限制性的 CD8 + T 細(xì)胞，它們與同一抗原特異性的 CD4 + T 細(xì)胞 共享完全一致的 TCR 。這表明， HIV 誘導(dǎo)產(chǎn)生的 CD8 + T 細(xì)胞雖然 轉(zhuǎn)換 了 T 細(xì)胞譜系身份，但仍然保留著 轉(zhuǎn)化前 CD4 + T 細(xì)胞 的 HLA class Ⅱ 限制性特征（ CD8 + T 細(xì)胞在經(jīng)典免疫學(xué)場(chǎng)景下應(yīng)為 HLA class I 限制性） 。

圖 2 HIV 感染誘導(dǎo) CD4 + T 細(xì)胞 轉(zhuǎn)化 為 CD8 + T 細(xì)胞 的機(jī)制 。 （引自同期專文評(píng)述文章， Robin Orozco, Sci Transl Med 2026 ）

該研究開(kāi)創(chuàng)性地揭示了HIV感染可誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為CD8+T細(xì)胞，闡明了一種HIV導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞丟失的新機(jī)制，同時(shí)證實(shí)部分CD8+T細(xì)胞也可成為病毒隱藏和持續(xù)存在的場(chǎng)所。傳統(tǒng)上被認(rèn)為主要存在于 CD4 + T 細(xì)胞中的病毒儲(chǔ)存庫(kù)，實(shí)際上可能比人們此前認(rèn)知的更加復(fù)雜和多樣 。 該研究 也 揭示了一種全新的病毒宿主相互作用機(jī)制，拓展了人們對(duì) T 細(xì)胞譜系轉(zhuǎn)換的理解，為未來(lái)開(kāi)發(fā)針對(duì)病毒儲(chǔ)存庫(kù) 及免疫重建不良 的新型干預(yù)策略提供了重要 指導(dǎo) 意義 與臨床轉(zhuǎn)化前景。

該 研究論文除了被選為 同期 封面文章， Science Translational Medicine 編輯部還特邀美國(guó)堪薩斯大學(xué)（ University of Kansas ） Robin Orozco 教授撰寫聚焦文章（ Focus a rticle ）“ Hiding in plain sight ”，對(duì) 該 研究 進(jìn)行 專文 評(píng)述 。

中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院鄧凱教授為該論文的獨(dú)立通訊作者 ，中山醫(yī)學(xué)院 蔡金鋒博士和董煒博士為共同第一作者。該研究得到了中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、美國(guó) 圣路易斯 華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院等單位的寶貴臨床樣本支持。 此外，研究還獲得了多位合作者的支持，包括：中山大學(xué) 中山醫(yī)學(xué)院唐忠輝教授， 附屬第三醫(yī)院王培培、黃湛 鐮 醫(yī)生 ； 深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院?jiǎn)瘟貉芯繂T ， 深圳灣實(shí)驗(yàn)室王乾坤研究員 ，深圳市血液中心王立林等。

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aec4912

制版人： 十一

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